《European Journal of Cancer》：An Open-Label, Two-Cohort, Phase 1a/b Study of Weekly Irinotecan Hydrochloride Liposome Injection Combined with Vincristine and Temozolomide (NALIRI-VT) in Patients with Advanced Ewing Sarcoma
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一项开放标签、非随机化两队列研究评估了脂质体伊立替康联合长春新碱和替莫唑胺（NALIRI-VT）在复发/难治性Ewing肉瘤患儿和成人中的剂量、安全性和初步疗效，确定推荐II期剂量为35 mg/m2，客观缓解率54.5%，中位无进展生存期3.6个月，结论支持进一步II期试验。
赵宇伟|徐杰|于怡阳|杨长江|王伟康|郭宇|何芳洲|任婷婷|谢璐|唐晓东
河北大学附属医院
摘要
目的
确定脂质体伊立替康联合长春新碱和替莫唑胺（NALIRI-VT）在复发性/难治性尤文肉瘤儿童和成人患者中的推荐II期剂量（RP2D）、安全性和初步疗效。
患者与方法
这项开放标签、非随机、双队列、两部分Ia/b期研究招募了复发性或难治性尤文肉瘤的儿童（A队列）和成人（B队列）。在Ia期，NALIRI以每周一次的剂量递增方式给药，起始剂量为25 mg/m2（第1级），随后递增至30、35和40 mg/m2（第2-4级）。长春新碱（1.5 mg/m2，最大剂量Dmax，每日2 mg，静脉注射）和替莫唑胺（100 mg/m2，每日1-5次口服）每21天给药一次。主要评估指标为安全性和耐受性。Ib期在确定的推荐II期剂量（RP2D）下扩大患者入组范围，以进一步评估安全性和初步疗效。
结果
2024年4月15日至12月30日期间，共有24名儿童和24名成人入组（Ia期：16名儿童和19名成人；Ib期：8名儿童和5名成人）。在第1-2级剂量范围内未出现剂量限制毒性（DLT）。在第3级剂量下，儿童组无DLT发生，成人组有1例；在第4级剂量下，两个队列各有2例患者出现DLT。RP2D为第3级剂量（NALIRI 35 mg/m2）。在RP2D剂量下（11名儿童和11名成人），两个队列的确认客观缓解率为54.5%；临床获益率分别为81.8%（儿童）和63.6%。中位无进展生存期为3.6个月（95%置信区间[CI]，2.7-NA个月），中位总生存期为12.5个月（95% CI，7.9-NA个月）。3/4级毒性主要为血液系统相关；常见不良事件包括厌食、疲劳、恶心/呕吐、疼痛和腹泻。
结论
NALIRI-VT在晚期尤文肉瘤中表现出可管理的毒性和良好的疗效，值得在II期试验中进一步研究。
引言
尤文肉瘤是一种罕见且侵袭性强的骨和软组织肉瘤，主要影响儿童和年轻人。高达30%的患者会出现疾病复发或难治，这带来了重大挑战。由于对传统疗法的耐药性和有效治疗选择有限，这些患者的生存率较低，其中不到20%的复发性或难治性（R/R）患者能够实现长期生存[1]。
长春新碱、伊立替康和替莫唑胺（VIT）的组合已成为R/R尤文肉瘤患者的标准二线化疗方案[2]。与结肠癌不同，针对尤文肉瘤的临床前研究表明，长期低剂量使用伊立替康可增强抗肿瘤作用，这一现象与其S期特异性作用机制一致[3]。我们之前的研究也显示，与短期高剂量方案相比，长期低剂量（d×5×2）的VIT方案在R/R尤文肉瘤中具有更优的疗效和更好的耐受性[4]。然而，长期治疗方案可能会因患者需长期住院而影响其生活质量，导致社会功能丧失。因此，应考虑为尤文肉瘤患者调整伊立替康的剂量。
伊立替康盐酸盐脂质体注射液是一种创新的拓扑异构酶I抑制剂伊立替康制剂，采用脂质体包裹技术。这种静脉注射制剂利用脂质纳米颗粒延长药物在体内的循环时间并提高肿瘤靶向性，旨在提高疗效的同时减少严重腹泻和骨髓抑制等剂量限制性副作用。目前正在进行的临床试验正在研究其在肺癌[5]、胰腺癌[6]和结直肠癌[7]中的有效性，尤其是在联合治疗和耐药性恶性肿瘤中的应用。临床前研究证实，脂质体伊立替康（NALIRI）相比普通伊立替康可提高SN-38在体内的系统暴露量和抗肿瘤活性[8]。鉴于其在尤文肉瘤中的优势，多项临床试验正在设计基于NALIRI的方案[9]，例如ONITT（NCT04901702）。我们的先前研究表明，中国儿童对伊立替康的耐受性优于成人[10]。因此，涉及NALIRI的临床试验可能需要分别针对儿童和成人群体确定合适的剂量。
本研究旨在确定NALIRI-VT方案中的适当剂量，并评估其在R/R尤文肉瘤患者（包括儿童和成人队列）中的初步安全性和疗效。
研究设计与参与者
本研究旨在确定NALIRI-VT方案中适用于儿童和成人R/R尤文肉瘤患者的适当剂量，并记录NALIRI-VT在这些患者中的抗肿瘤效果。这是一项开放标签、单中心、非随机研究，分为两部分：一部分为经典的3+3剂量递增Ia期试验，针对8-17岁的儿童（A队列）和18岁及以上的成人（B队列），用于评估NALIRI-VT的安全性；
患者人口统计学特征和基线情况
2024年4月15日至12月30日期间，A队列共有24名儿童和B队列共有24名成人入组，其中Ia期为16名儿童和19名成人，Ib期为8名儿童和5名成人。最终有11名儿童和11名成人接受了RP2D剂量的治疗。中位随访时间为8.8个月（95%置信区间[CI]，5.4-NA）。在通过筛选的50名患者中，48名患者接受了至少一剂研究治疗。两名患者在筛选后退出了研究。
各剂量水平的疗效
在Ia期和Ib期，A队列和B队列各有24名儿童和23名成人接受了疗效评估。各剂量水平的总缓解率（BOR）、客观缓解率（ORR）和完全缓解率（CBR）详见表3。
总体而言，低剂量水平的患者疗效较差。值得注意的是，即使在最低剂量水平下，部分成人仍显示出一定的抗肿瘤效果。儿童需要较高的第2级剂量才能获得抗肿瘤效果。图2展示了基线后的肿瘤大小变化。
讨论
NALIRI旨在改善药代动力学和治疗指数，已在多种类型的肿瘤中进行了研究。脂质体制剂通过增强渗透性和滞留效应（EPR）延长药物在体内的循环时间，减少全身暴露（从而可能降低毒性），并使活性代谢物SN-38在肿瘤内持续释放[11]。鉴于其在疗效和安全性方面的优势，NALIRI已被批准用于多种恶性肿瘤的治疗
伦理声明
本研究遵循《赫尔辛基宣言》和《良好临床实践》指南进行。北京大学人民医院的机构研究伦理委员会（在Clinical Trials.gov上注册，编号NCT06340204）批准了本研究。所有患者均签署了书面知情同意书。
资金来源
第一作者（XDT）获得了非传染性慢性疾病-国家科技重大项目（编号2024ZD0525806）和CSPC OUYI制药有限公司（编号2025-Z-31）的资助。另一位第一作者（谢璐）获得了国家自然科学基金青年项目（编号82403417）的资助，共同第一作者（徐杰）获得了国家自然科学基金青年项目（编号82503187）的资助。所有作者均作者贡献
赵宇伟：数据整理、研究、撰写与审稿。徐杰：数据整理、研究、项目管理。于怡阳：数据整理、研究、项目管理。杨长江：数据整理、数据分析、方法学研究、撰写与审稿。王伟康：数据整理、研究、项目管理。郭宇：数据整理、研究、项目管理。何芳洲：数据整理、研究、项目管理。任婷婷：作者贡献声明
任婷婷：项目管理、研究。谢璐：撰写与审稿、项目管理、研究、数据整理。何芳洲：项目管理、研究、数据整理。赵宇伟：撰写初稿、研究、数据整理。徐杰：撰写与审稿、项目管理、研究、数据整理。唐晓东：监督、资源协调、数据分析、概念设计。王伟康：项目管理、研究，利益冲突声明
作者声明以下可能构成潜在利益冲突的财务利益/个人关系：杨C是CSPC|OUYI制药有限公司的员工。其他作者均无利益冲突。
