《Experimental Cell Research》：Epigenetic and Post-transcriptional Integration of lncRNAs and EZH2 in GI Tumorigenesis
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EZH2通过表观遗传调控驱动胃肠道癌症发生，lncRNAs通过招募EZH2沉默肿瘤抑制基因（如p21、KLF4），或通过ceRNA机制上调EZH2表达，并激活AKT、STAT3等信号通路，促进增殖、转移和耐药。治疗潜力在于靶向lncRNA-EZH2组装。
Suleiman Ibrahim Mohammad | Tushar B. Gajjar | Mirza R. Baig | Asokan Vasudevan | Malathi Hanumanthayya | M. Prasannakumar | Sandeep Kumar Shukla | Navin Kumar Tailor | Safa Hussien | Amr Ali Mohamed Abdelgawwad El-Sehrawy
约旦扎尔卡大学药学院
摘要
胃肠道（GI）癌症，更广泛地说，包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌和食管癌，仍然是全球癌症死亡的主要原因，这主要是由于诊断延迟、转移和对治疗的耐药性。越来越多的证据表明，zeste同源物增强子2（EZH2）——Polycomb抑制复合体2（PRC2）的催化亚基——通过沉积H3K27me3标记并沉默肿瘤抑制基因，在胃肠道肿瘤发生中起着核心的表观遗传作用。然而，EZH2的致癌功能并非独立存在；长链非编码RNA（lncRNAs）对其作用位点的特异性、染色质招募、稳定性以及与更广泛的转录程序的整合具有关键影响。在胃肠道癌症中，许多lncRNAs（如LINC00337、LINC00673、ZFAS1、MSTO2P和HOXA-AS2）会招募EZH2来抑制细胞周期和分化的关键调节因子。其他lncRNAs则通过ceRNA机制来解除对EZH2的表达抑制，或者参与EZH2在AKT、STAT3、Notch和Wnt/β-连环蛋白等致癌信号通路中的作用。这些相互作用促进了恶性增殖、侵袭、转移、癌症干细胞的形成以及治疗耐药性。尽管进行了大量研究，但由于难以区分EZH2的直接招募与染色质关联，以及在生理化学计量限制下验证ceRNA活性，其机制仍存在不确定性。尽管如此，lncRNA–EZH2轴仍为治疗提供了有希望的途径，基于RNA的策略可能比单独使用EZH2抑制剂更精确地破坏病理性的lncRNA–EZH2复合体。本综述综合了当前关于胃肠道癌症中lncRNA–EZH2调控的机制和功能见解，并将这些相互作用组织成关键的生物学模块，同时强调了诊断和治疗发展的新机遇。
引言
胃肠道（GI）癌症，主要包括结直肠癌、胃癌、胰腺癌和食管癌，由于其高发病率和死亡率，对全球健康造成了巨大影响，且患者的治疗反应较差[1, 2]。尽管在胃肠道癌症的诊断和治疗方面取得了进展，但由于疾病晚期发现、转移和治疗耐药性等多种因素，患者的预后仍然不佳[3, 4]。因此，了解胃肠道癌症的分子基础对于开发新的分子生物标志物和治疗靶点至关重要[3, 4]。虽然有许多分子因素参与了胃肠道肿瘤的发生，但从致癌角度来看，zeste同源物增强子2（EZH2）与长链非编码RNA（lncRNAs）的结合是其中最重要的因素之一，因为它们具有类似的转录-表观遗传机制[5]。作为Polycomb抑制复合体2（PRC2）的催化成分，EZH2主要通过使组蛋白H3的第27位赖氨酸三甲基化（H3K27me3）来发挥致癌作用，从而导致关键肿瘤抑制基因的转录沉默[6]。EZH2在胃肠道癌症中经常过度表达，并且其表达上调通常与较差的临床结果相关[7]。EZH2在促进细胞增殖、侵袭、转移和治疗耐药性方面起着重要作用[8]。然而，EZH2的功能并非独立存在；lncRNAs通过调节其活性或招募来影响其功能特异性。lncRNAs已成为控制胃肠道肿瘤中基因表达和染色质组织的关键调节分子，不再被视为进化的“噪音”或基因组的副产品[9]。最近的研究进一步揭示了lncRNAs与EZH2之间相互作用的本质和复杂性，尤其是在胃肠道癌症中[10]。总体机制是lncRNAs通过沉积H3K27me3来招募EZH2，从而靶向可能被表观遗传沉默的肿瘤抑制基因前体。例如，lncRNAs如LINC00337[11]、LINC00673[6]和ZFAS1[7, 8]能够与EZH2结合，进而沉默肿瘤抑制基因p21、KLF4和KLF2，促进细胞增殖和侵袭。在结直肠癌中，lncRNAs如MSTO2P[12]和HOXA-AS2[13]也能抑制细胞周期抑制因子，并将EZH2定位到基因启动子上，从而进行表观遗传沉默。总体而言，这些研究表明，利用lncRNA–EZH2的表观遗传调控机制来靶向和沉默肿瘤抑制基因是癌症进展的关键机制。除了基因沉默外，lncRNAs与EZH2的相互作用还不仅限于此机制。许多lncRNAs也是ceRNAs，可以捕获靶向EZH2的miRNAs，从而解除EZH2的表达[14]。例如，在胃癌中，XIST[10]可以捕获miR-101，导致EZH2表达增加，从而提高转移潜力。这表明lncRNA-EZH2相互作用在转录和转录后水平上具有多层次的调控作用，强调了其复杂性。这种相互作用还与与细胞增殖和转移相关的致癌信号通路（如AKT、STAT3、Notch、Wnt/β-连环蛋白）的激活有关，促进了药物耐药性，并维持了癌症干细胞的表型[15]。lncRNA–EZH2轴的复杂功能特性为新的治疗机制提供了有趣的目标。本综述将评估当前关于胃肠道癌症中lncRNAs与EZH2功能相互作用的数据，将这些相互作用组织成关键的生物学模块，并强调诊断和治疗发展的新机遇。
结构
EZH2（zeste同源物增强子2）位于人类7号染色体的7q36.1区域。EZH2长度为40 kb，由20个外显子组成[16]。EZH2属于Polycomb组（PcG）基因，该基因家族负责基因的表观遗传调控[17]。EZH2基因具有高度保守性，在转录和转录后水平上受到严格调控。EZH2的突变、扩增和过表达常与多种癌症相关，因此被视为致癌因子
生物发生和结构
长链非编码RNA（lncRNAs）是长度超过200个核苷酸的RNA分子，不编码蛋白质。RNA聚合酶II是转录lncRNAs的主要酶，但这一过程与mRNA处理类似[55]。转录后，lncRNA分子会经历mRNA所经历的许多过程，包括5′端加帽、剪接和3′端多聚腺苷酸化。与mRNA相比，lncRNAs具有更高的组织特异性、较低的表达水平以及较低的
通过EZH2复合体介导的lncRNA-表观遗传基因沉默
涉及EZH2复合体的表观遗传基因沉默在多种癌症（如胃癌、结直肠癌和胰腺癌）中起着关键作用。多项研究表明，lncRNAs通过与EZH2（Polycomb抑制复合体2（PRC2）的主要成员）的相互作用，在表观遗传基因沉默中起重要作用。这些lncRNAs通过将EZH2招募到基因的特定位点，降低抑制性组蛋白标记H3K27me3的水平，从而实现基因沉默
关于胃肠道癌症中lncRNA–EZH2调控机制的专家观点
根据文献，lncRNAs在胃肠道癌症中通过多种机制调控EZH2。首先，一些lncRNAs直接将PRC2/EZH2复合体招募到特定的染色质位点，导致H3K27的三甲基化并沉默肿瘤抑制基因；某些lncRNAs还通过招募额外的修饰因子（如DNMT1或LSD1）来增强抑制作用。其次，许多lncRNAs通过ceRNA网络间接增加EZH2的表达，这些ceRNAs通常会捕获抑制EZH2 mRNA的miRNAs
结论与未来方向
lncRNAs在胃肠道癌症和胰腺癌中成为重要的调控因子。它们通过与EZH2的关联，影响肿瘤发生、癌症进展及其相关的治疗耐药性。本综述描述了lncRNAs与EZH2相互作用的五个关键机制：肿瘤抑制基因的表观遗传沉默；与癌症相关的致癌信号通路；转录因子网络的调控；lncRNA-rRNA相互作用的调控；以及
CRediT作者贡献声明
Suleiman Ibrahim Mohammad：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、项目管理、概念构思。
Tushar B. Gajjar：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、方法学设计、概念构思。
Amr Ali Mohamed Abdelgawwad El-Sehrawy：撰写——审稿与编辑、初稿撰写、监督、软件使用、项目管理。
Malathi Hanumanthayya：撰写——审稿与编辑、初稿撰写。
M. Prasannakumar：初稿撰写。
Mirza R.
利益冲突声明
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