抗磷脂综合征中的严重血小板减少症：对432名患者的回顾性研究

《RMD Open》：Severe thrombocytopenia in antiphospholipid syndrome: a retrospective study of 432 patients

　　摘要
引言
抗磷脂综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，其特征是产科并发症以及反复发作的静脉和/或动脉血栓形成。该病常与系统性红斑狼疮（SLE）相关，血小板减少是其常见表现。本研究旨在比较有无血小板减少的APS患者，并描述严重血小板减少的管理方法和预后。

方法
我们进行了一项回顾性单中心研究，纳入了432名APS患者。根据血小板计数的最低值，将患者分为三组：严重血小板减少（<50 G/L）、中度血小板减少（50–130 G/L）和无血小板减少（≥130 G/L）。

结果
在随访期间，142名患者出现血小板减少（32.9%）：其中57名（13%）患有严重血小板减少（<50 G/L），85名（19.4%）患有中度血小板减少（50–130 G/L）。血小板减少的患者更常出现血栓表现，包括下肢深静脉血栓（49% vs 37%，p=0.014）、冠状动脉血栓（15% vs 6.6%，p=0.006）和灾难性抗磷脂综合征（CAPS）（27% vs 2.1%，p<0.001）。血小板减少还与先兆子痫（16.8% vs 3.7%，p<0.001）及其他APS表现（如皮肤病变[溃疡 4.9% vs 1.4%，p=0.046；皮肤坏死 7% vs 0.7%，p<0.001]、心血管病变[MINOCA 7% vs 0.7%，p<0.001；瓣膜病 19.7% vs 9.3%，p=0.002]、肾脏病变[18.3% vs 3.1%，p<0.001]和肺部病变[5.6% vs 1%，p=0.007]）相关。严重血小板减少的主要病因是免疫性血小板减少（ITP）和CAPS。对于严重血小板减少的患者，治疗遵循原发性ITP的治疗方案，即使出现出血事件也通常继续抗凝治疗。总体而言，严重血小板减少患者的生存率较低（p<0.0001）。

结论
我们的结果表明，血小板减少与更严重的APS表型和更高的死亡率相关。

关于该主题的现有知识
血小板减少是抗磷脂综合征（APS）的常见非标准表现，发生率高达一半。其发病机制尚不清楚，先前的研究表明其与更严重的APS表型有关，但关于严重血小板减少及其管理的数据较少。

本研究的新发现
在这项针对432名APS患者的大型回顾性研究中，发现严重血小板减少（<50 G/L）与更严重的疾病相关。

本研究对研究、实践或政策的影响
这些发现强调了血小板减少严重程度在APS中的预后价值，并支持即使在严重血小板减少的情况下也应谨慎继续抗凝治疗。

引言
抗磷脂综合征（APS）是一种自身免疫性疾病，其特征是产科并发症和反复发作的血栓事件，常与系统性红斑狼疮（SLE）相关。APS患者中血小板减少较为常见，发生率在16%至53%之间，具体取决于所使用的血小板阈值和研究人群。1,2 血小板减少通常为中度（50–130 G/L），但部分患者会出现严重血小板减少。3,4 APS中血小板减少的病理生理机制尚不清楚。比较有无血小板减少的APS患者的研究表明，血小板减少与更严重的疾病相关，并且是血栓和产科的风险因素。5–9 有多种假设解释APS中的血小板减少，包括抗磷脂抗体引起的血小板破坏、激活诱导的血小板破坏和免疫介导的血小板破坏。目前尚无针对严重血小板减少患者的抗凝管理指南。10 最近的一篇综述总结了关于APS相关血小板减少是否需要抗凝和抗血小板治疗的讨论，虽然争议仍存，但先前的数据表明，对于严重血小板减少患者，停止抗凝治疗可能比继续治疗更有害。

综上所述，现有证据表明，伴有血小板减少的APS患者可能具有更高的血栓风险。然而，这些数据基于少数患者的研究，因此无法得出明确结论。本研究旨在比较有无血小板减少的APS患者，并描述严重血小板减少的管理方法和预后。

方法
我们进行了一项回顾性、观察性、单中心研究，研究对象为1970年1月至2023年9月期间诊断为原发性或继发性APS的患者。数据来自我们的转诊中心，通过现有医疗记录收集；未进行系统性筛查或连续纳入。患者根据2023年美国风湿病学会/欧洲风湿病协会联盟的APS标准进行分类。随访期间血小板计数缺失的患者被排除在外。共纳入432名APS患者，根据血小板计数的最低值分为三组：严重血小板减少（<50 G/L）、中度血小板减少（50–130 G/L）和无血小板减少（≥130 G/L）。比较了各组之间的临床和生物学参数以及预后。

严重出血事件定义为Khellaf评分大于8；危及生命的事件。对于严重血小板减少患者，完全缓解定义为血小板计数大于100 G/L，部分缓解定义为血小板计数在50–100 G/L之间。复发定义为部分或完全缓解后再次出现严重血小板减少。

数据收集
所有数据均从计算机化的患者记录系统、生物软件以及档案中的纸质记录中回顾性获取。收集的数据包括：人口统计特征；心血管危险因素；相关的自身免疫和凝血障碍；APS的临床表现；抗磷脂抗体和其他自身抗体；治疗史。对于严重血小板减少患者，还收集了以下额外数据：首次严重血小板减少事件的时间和背景；当时的治疗方法；出血和血栓并发症；严重血小板减少的治疗；抗凝治疗的需求；缓解和复发情况；实验室检测结果（包括补体水平、抗血小板抗体、抗PF4抗体、von Willebrand因子活性以及骨髓穿刺结果（如有的话）。

统计分析
分类变量以百分比表示，连续变量以中位数和四分位数范围（IQR）表示。比较采用Wilcoxon检验、χ2检验或Fisher精确检验。总体生存率使用Kaplan-Meier方法估算，生存曲线使用log-rank检验比较。p值≤0.05视为统计学显著。所有统计分析均使用R软件（R项目 for Statistical Computing）完成。

结果
1970年1月至2023年9月期间，共有138名原发性或继发性APS患者被随访。其中6名患者因血小板计数数据缺失而被排除。在纳入的432名患者中，142名（32.9%）有血小板减少（血小板计数最低值<130 G/L），290名无血小板减少。57名患者被归类为严重血小板减少（<50 G/L），85名为中度血小板减少（50–130 G/L）（见在线补充图1和图1）。

图1
APS诊断时的中位年龄为36岁（IQR 25–48岁），近76%为女性。中位随访时间为133个月（IQR 75–208个月），32名（7.4%）患者在随访期间死亡。32.2%的患者被诊断为SLE。研究人群的主要特征见表1。

表1
• APS患者的主要特征

静脉血栓事件和动脉血栓分别发生在58.1%和39.1%的患者中。约10%的患者在随访期间至少有一次明确的或疑似灾难性抗磷脂综合征（CAPS）发作。最常见的抗体是抗心磷脂抗体（aCL），在80.1%的病例中检测到。

有无血小板减少患者的比较
伴有血小板减少的患者在APS诊断时年龄显著更年轻（中位年龄32岁 vs 37岁，p=0.032）。血小板减少患者的血小板计数最低值为67 G/L（IQR 30–102 G/L），而无血小板减少患者的血小板计数最低值为202 G/L（IQR 164–233 G/L）（表2）。

表2
• 无血小板减少（n=290）和有血小板减少（n=142）的APS患者的特征

伴有血小板减少的患者中，SLE（45% vs 25.9%，p<0.001）和高血压（33.1% vs 22.8%，p=0.022）的发病率更高。下肢深静脉血栓（49.3% vs 36.9%，p=0.014）、冠状动脉血栓（14.8% vs 6.6%，p=0.006）和CAPS（26.8% vs 2.1%，p<0.001）的发生率也更高。血小板减少患者的先兆子痫比例更高（16.8% vs 3.7%，p<0.001）。在非标准APS表现中，皮肤病变（包括皮肤坏死，7% vs 0.7%，p<0.001）和心脏病变（包括瓣膜病，19.7% vs 9.3%，p=0.002）、APS肾病（18.3% vs 3.1%，p<0.001）和弥漫性肺损伤（5.6% vs 1%，p=0.007）在血小板减少患者中更常见。三重抗磷脂抗体阳性率在血小板减少患者中更高（43% vs 21%，p<0.001）。

随访期间，血小板减少患者更常接受维生素K拮抗剂（9.9% vs 76.9%，p<0.001）、皮质类固醇（54.9% vs 21.4%，p<0.001）和静脉注射免疫球蛋白（17.6% vs 0.7%，p<0.001）治疗。

严重血小板减少与中度血小板减少患者的比较
与中度血小板减少患者相比，严重血小板减少患者在诊断时年龄显著更年轻（26岁 vs 36岁，p=0.005），女性比例也更高（91.2% vs 71.8%，p=0.005）。两组之间的原发性APS比例无差异（严重血小板减少组51.8% vs 54.4%，p=0.76）。严重血小板减少患者的血小板计数最低值为25 G/L（IQR 15–36 G/L），中度血小板减少患者的血小板计数最低值为96 G/L（IQR 76–116 G/L）。两组患者的特征比较见在线补充表1。两组之间的静脉或动脉血栓发生率无差异。严重血小板减少患者中CAPS的发生率更高（43.9% vs 15.3%，p<0.001）。在产科事件方面，先兆子痫在这组中更为常见（25% vs 9.8%，p=0.032）。两组之间的非标准APS表现无显著差异。抗凝治疗方面，严重血小板减少患者更常使用皮质类固醇（75.4% vs 41.2%，p<0.001）、静脉注射免疫球蛋白（40% vs 3.6%，p<0.001）和利妥昔单抗（19.6% vs 0%，p<0.001）。

根据血小板计数最低值的生存结果
三组患者（严重血小板减少、中度血小板减少和无血小板减少）的总体生存率存在显著差异（p<0.0001，见图2）。在血小板减少患者中，从血小板计数最低值开始的总体生存率在严重血小板减少组显著较低（p=0.001，见在线补充图1）。

图2
根据血小板计数最低值的APS患者总体生存率

严重血小板减少的主要原因
除未知原因外，大多数血小板减少事件与CAPS相关，其次是免疫介导的原因或HELLP（溶血、肝酶升高、血小板计数降低）综合征。在严重血小板减少患者中，仅有一例原因不明。这些患者中大多数表现为免疫性血小板减少（38.6%）、CAPS（31.6%）或HELLP综合征（8.8%）（见图3）。

图3
严重血小板减少的原因饼图：CAPS、灾难性抗磷脂综合征；HELLP、溶血、肝酶升高、血小板计数降低

在严重血小板减少患者中，原发性和继发性APS的临床和生物学特征及病因无差异（见在线补充表2）。严重血小板减少的并发症主要是血栓性，其中50.9%为血栓事件，34.1%为严重出血事件。首次严重血小板减少后，不到11%的患者死亡，42.2%的患者至少复发一次。在接受抗凝治疗的患者中（57名中的39名），有4名需要暂时停药（3名因出血并发症，1名因其他临床原因），另有3名因出血转为预防剂量或单药治疗。对于大多数患者（82.1%），维持治疗剂量抗凝。详细治疗数据见在线补充表1、3和4。

继发性免疫性血小板减少性紫癜（ITP）患者的严重血小板减少描述
22名患者在首次严重血小板减少时被诊断为ITP（见在线补充表3）。ITP的诊断基于临床评估并排除了其他原因。ITP在原发性APS和SLE相关的继发性APS中的发病率相似（分别为32% vs 46%，p=0.28；见在线补充表2）。86.4%的ITP患者为女性，超过一半患者伴有SLE。首次严重血小板减少时的中位年龄为28.5岁（IQR 19.5–50岁），APS诊断时的中位年龄为24.5岁（IQR 19.5–36.5岁）。血小板计数最低值为21 G/L（IQR 9–30 G/L），一半患者有三重抗磷脂抗体阳性。6名患者进行了抗血小板抗体检测，全部呈阳性。9名患者中7名出现补体消耗（C3和/或C4水平降低）。10名患者进行了骨髓穿刺，证实所有病例均为外周来源。约67%的患者已接受抗凝治疗，其中3名同时接受抗血小板治疗。两名患者正在接受皮质类固醇治疗，四名患者正在使用免疫抑制剂。两名患者出现了血栓并发症，三名患者出现了严重的出血并发症，六名患者出现了中度出血并发症。在接受抗凝治疗的患者中（14例），九名患者的治疗得以维持，一名患者的治疗暂时中断，四名患者的具体情况未知。超过90%的患者接受了皮质类固醇治疗，近一半的患者接受了静脉注射免疫球蛋白治疗；40.9%的患者使用了免疫抑制剂，且这些免疫抑制剂总是与皮质类固醇联合使用。一名患者在首次发病期间因心源性休克死亡。大多数患者达到了完全缓解；然而，83.3%的患者出现了复发，通常是由于ITP（特发性血小板减少症）引起的，五名患者在随访期间发展为CAPS（慢性活动性血小板减少综合征）。

在57名出现严重血小板减少症的患者中，有18人被诊断为CAPS（见在线补充表4）。大多数患者为女性，50%的患者伴有SLE（系统性红斑狼疮）。原发性APS和伴有SLE的继发性APS的CAPS发病率相似（分别为29%和34.6%；p=0.65；见在线补充表2）。APS诊断时的中位年龄为35.5岁（IQR 23–47岁），血小板最低值的中位数为23 G/L（IQR 16–38 G/L）。六名患者首次出现CAPS症状后被诊断为APS。十名患者中有六名的C3和/或C4水平较低，仅有一名患者接受了抗血小板抗体检测，结果呈阳性。

在首次出现严重血小板减少症时，12名患者已经在接受抗凝治疗。22%的患者和三分之一的患者分别正在接受皮质类固醇和免疫抑制剂治疗。大多数患者得到了明确的CAPS诊断，尽管有四名患者被认为是处于CAPS前期阶段，其器官受累少于三个。几乎一半的患者出现了严重的出血并发症。所有患者都出现了血栓并发症，主要源于微循环系统（55.6%），但可能同时影响多个血管系统。四名患者接受了单独或联合抗血小板药物的抗凝治疗；其中两名患者因严重出血而暂时中断了抗凝治疗，另外两名患者减少了抗凝剂量。四名患者接受了介入性止血治疗。83%的患者接受了皮质类固醇治疗，三分之二的患者接受了静脉注射免疫球蛋白治疗，44.4%的患者接受了免疫抑制剂治疗。三名患者除了抗凝治疗外无需其他治疗。三名患者（16.7%）在首次发病期间死亡：两名死于多器官衰竭，一名死于血液透析后的心脏骤停。所有其他患者都达到了完全缓解。四名患者出现严重血小板减少症复发，其中包括三名CAPS患者和一名患有实体瘤的患者。

讨论
我们的研究结果表明，血小板减少症与更严重的APS表型和更高的死亡率相关。本研究中的血小板减少症发生率（32.9%）与以往的研究结果一致（16–53%）。据我们所知，这是首次对APS患者及其随访期间出现的严重血小板减少症进行详细描述的研究。尽管我们的研究基于转诊中心的便利样本，但它提供了对严重APS病例的深入了解。一些患者的长期随访时间非常长（中位随访时间为11.3年，IQR 6.4–17.4年，最长为52.8年），这可能引入了分类偏差，因为这些诊断是在常规抗磷脂抗体检测之前做出的。

APS伴血小板减少症的患者具有特定的特征。动脉高血压的显著关联与文献报道一致。我们还观察到下肢深静脉血栓和冠状动脉血栓的发病率增加。多项研究也报告了类似的动脉或静脉血栓风险增加的趋势。5–7%的女性至少经历过一次产科并发症，这与一项基于人群的研究结果一致（该研究报道产科并发症发生率为15%）。Shi等人报告称，血小板减少症患者的产科并发症累积发病率也更高。6

血小板减少症患者中非标准APS特征更为常见。特别是皮肤表现的关联此前已有报道，8而瓣膜表现的关联也与以往研究一致。8–9 与其他研究不同，5–8 9 我们没有观察到神经系统的表现与血小板减少症之间的关联。

随访期间对治疗的回顾显示，血小板减少症与皮质类固醇、静脉注射免疫球蛋白和某些免疫抑制剂的使用之间存在预期中的关联。5–6 关于抗凝治疗，我们的结果与Shi等人和Pardos-Gea等人的结果相似，但与Gamal等人的结果不同（Gamal等人报告称血小板减少症与抗凝治疗无关）。在严重血小板减少症患者中，治疗策略遵循了原发性ITP的治疗方法，首次发病后的复发率很高（83.3%），这与原发性ITP相似，因为大约三分之二的原发性ITP病例会发展为慢性病。13–14 医生通常决定继续进行抗凝治疗，即使患者出现了出血症状。

血小板减少症，尤其是低于50 G/L的情况，与更严重的APS表型和更高的死亡率相关，这与以往描述的不良预后和更高血栓风险的研究结果一致。5–7 鉴于我们队列的长期随访，生存者偏差可能导致并发症率的低估。

专注于APS伴严重血小板减少症的研究很少。Shi等人的研究6中未观察到中度血小板减少症和严重血小板减少症在APS表现上的显著差异。Pardos-Gea等人7报告称，持续低至中度血小板减少症患者的死亡率高于急性或严重血小板减少症患者，这与我们的结果相反。他们的分析基于29名血小板减少症患者，且未明确说明严重或低至中度血小板减少症的比例。

我们的数据未发现原发性APS和继发性APS患者的严重血小板减少症特征存在明显差异。ITP是严重血小板减少症的主要原因，其次是CAPS。在APS中区分原发性ITP和继发性ITP具有挑战性，尤其是在伴有SLE的患者中。我们的发现表明，SLE的存在并未显著影响ITP的发生。然而，缺乏对SLE活动的系统评估仍是一个潜在的混杂因素。

APS中CAPS的发病率估计为1–7%。2–15 我们队列中的CAPS发病率较高（10.2%）。我们队列中CAPS的高发病率可能与我们中心的转诊性质有关，同时也因为CAPS主要在严重血小板减少症患者中得到评估。CAPS在血小板减少症患者中更为常见（26.8%，尤其是在严重血小板减少症患者中（43.9%）。血小板减少症患者更常伴有SLE（45%），这一比例高于Krause等人之前的报告（34%）。8 我们观察到14.3%的ITP伴严重血小板减少症患者出现了严重的非脑出血，而2015年的一项系统评价中这一比例为9.6%。16 我们队列中未报告脑出血，而同一评价中这一比例为1.4%。最近一项比较有无抗磷脂抗体的ITP的研究17发现抗体阳性与出血事件无关。由于ITP患者未接受抗凝治疗，这表明APS患者的出血并发症主要与抗凝治疗有关，而非抗磷脂抗体。然而，在伴有抗磷脂抗体的ITP患者中，血栓风险确实增加。实际上，我们在严重血小板减少症的首次发病期间观察到9.5%的血栓并发症。17%的CAPS伴严重血小板减少症患者在急性发作期间死亡，这一比例低于文献中的56%。18–20 然而，其中22.2%的患者被归类为CAPS前期阶段，因此疾病程度较轻。

开发一个包含血小板减少症的临床预测评分可以提高高风险患者的预测能力。现有的血栓风险评分，如抗磷脂评分21和全球抗磷脂综合征评分（结合临床（高脂血症、高血压）和生物学（aCL、抗B2GPI、LA、抗磷脂酰丝氨酸/凝血酶原抗体）数据）22–23，并未包括血小板减少症。这些评分的应用受到限制，主要是因为某些检测并未常规进行。

总之，血小板减少症是APS的常见表现，其病理生理机制和病因尚不明确，但在APS患者的血栓风险评估和预后中是一个重要因素。需要进一步的大规模前瞻性研究来验证这些结果。