《Frontiers in Endocrinology》：Bidirectional relationship of diabetic retinopathy with anxiety and depression: a meta-analysis
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本综述首次通过荟萃分析揭示了糖尿病视网膜病变(DR)与抑郁存在显著的双向风险关联(OR分别为1.58和2.13)，且DR是焦虑的风险因素(OR=2.23)。研究整合了34项观察性研究(共383,195名患者)，支持了DR患者心理共病的严重性与复杂性，为临床制定整合了心理关怀的综合诊疗方案提供了重要依据。
1. 引言：视力威胁与心理负担的交织
糖尿病视网膜病变(DR)是糖尿病(DM)最常见的微血管并发症之一，也是导致工作年龄成年人失明和视力损害的主要因素。其病理变化包括毛细血管内皮细胞增殖、基底膜增厚和周细胞选择性丢失，最终引发微动脉瘤、微血管通透性增加、血-视网膜屏障破坏、毛细血管闭塞和新生血管形成。临床上，DR根据其严重程度和是否存在异常视网膜新生血管，被分为非增殖性DR和增殖性DR。随着全球DM患病率的增加，DR的患病率也呈上升趋势。2020年，全球患有DR的成年患者已高达约1.03亿。DR通常需要长期甚至终生的监测与治疗，在此漫长过程中，患者易产生焦虑、抑郁等负面心理状态。一项研究显示，DR患者中抑郁和焦虑的患病率分别高达34.3%和41.1%。这些心理问题可能导致患者血糖控制更差、生活质量下降和治疗依从性降低。
既往研究表明，糖尿病与抑郁之间存在双向关系，但DR与焦虑、抑郁之间的双向关系仍不明确。一些研究认为DR会导致焦虑或抑郁，而另一些则认为焦虑或抑郁会导致DR。为了全面更新和补充现有证据，本研究旨在通过荟萃分析，系统探讨DR与焦虑、抑郁之间是否存在双向关系。
2. 方法：严谨的系统评价流程
本研究遵循系统综述和荟萃分析优先报告条目(PRISMA)指南，方案已在PROSPERO平台注册(CRD420251080025)。研究团队系统检索了Embase、PubMed、Cochrane Library和Web of Science等数据库自建库至2025年6月21日的相关英文文献。文献纳入标准包括：研究对象为患有DR及由DM引起的抑郁或焦虑的患者；研究类型为观察性研究；可提取DR与焦虑或抑郁关系的结局指标。
两位研究者独立进行文献筛选、数据提取和质量评价。使用纽卡斯尔-渥太华量表(NOS)和医疗保健研究与质量局(AHRQ)工具对纳入研究进行质量评估。采用STATA 15.1软件进行统计分析，计算比值比(OR)、风险比(HR)及其95%置信区间(CI)来评估双向关系。通过亚组分析、敏感性分析、发表偏倚评估(Egger's检验)和漏斗图来探究异质性来源和结果的稳健性。
3. 结果：揭示明确的风险关联
3.1 文献筛选与特征
最终共纳入34项研究，覆盖14个国家，涉及总计383,195名患者。其中，男性218,477人，女性164,718人，年龄范围在47.2至73.4岁之间。质量评估显示，大多数纳入研究为中等至高质量。
3.2 DR预测抑郁的发生
共有17项研究（涉及262,581名患者）分析了DR预测抑郁的OR值。结果显示，在DM患者中，患有DR的患者发生抑郁的风险显著高于无DR的患者(OR = 1.58, 95% CI: 1.24-2.02, p < 0.001)。
然而，在涉及307,016名患者的2项研究的HR分析中，DR患者与非DR患者在抑郁风险上未观察到统计学显著差异(HR = 1.10, 95% CI: 0.94-1.27, p = 0.237)。
亚组分析表明，研究设计可能是该结果异质性的来源之一。
3.3 抑郁预测DR的发生
共有13项研究（涉及28,505名患者）分析了抑郁预测DR的OR值。汇总结果表明，在DM患者中，抑郁组发生DR的风险显著高于非抑郁组(OR = 2.13, 95% CI: 1.53-2.98, p < 0.001)。在涉及28,267名患者的3项研究的HR分析中，抑郁组与非抑郁组在DR风险上未发现统计学显著差异(HR = 0.98, 95% CI: 0.83-1.15, p = 0.764)。亚组分析提示，在控制了混杂因素后，抑郁可能不再是DR的风险因素，但该结论需谨慎解读。
3.4 DR预测焦虑的发生
共有4项研究（涉及10,890名患者）分析了DR预测焦虑的OR值。汇总结果显示，在DM患者中，DR组发生焦虑的风险显著高于非DR组(OR = 2.23, 95% CI: 1.07-4.68, p = 0.033)。亚组分析发现，在控制了混杂因素后，DR可能不再是焦虑的风险因素。
3.5 敏感性、发表偏倚与异质性
敏感性分析表明，DR预测抑郁的结果是稳健的，而抑郁预测DR的结果稳定性受一项特定研究影响较大。对纳入研究超过10项的结果进行发表偏倚评估，发现DR预测抑郁和抑郁预测DR均存在潜在的发表偏倚。元回归分析进一步指出，样本量和年龄可能是DR预测抑郁结果异质性的来源，而发表年份可能是抑郁预测DR结果异质性的来源。
4. 讨论：机制、意义与局限
本研究首次通过荟萃分析揭示了DR与抑郁之间存在双向关系，而DR与焦虑仅存在正向关联。这种双向关联可能由多重机制介导。一方面，DR导致的视力损害、失明以及对生活方式和工作能力的长远影响，会给患者带来持续的心理应激，从而诱发或加重抑郁症状。尤其是本研究所纳入的研究对象多为中老年人，其身体机能下降、社会网络缩小等因素本身也与抑郁风险增加相关。另一方面，抑郁可通过激活下丘脑-垂体-肾上腺轴和交感神经系统，导致外周糖皮质激素和儿茶酚胺水平升高、胰岛素敏感性下降、炎症增加和血小板聚集，从而引起血糖控制不佳，增加DR发生和进展的风险。此外，伴有抑郁的DM患者常伴有吸烟、过度饮酒和不健康饮食等行为，这些也都是加剧DR进展的危险因素。对于DR与焦虑的关系，在接受玻璃体内抗血管内皮生长因子(VEGF)注射等治疗时，患者可能经历一定程度的疼痛，而疼痛水平与焦虑呈正相关。随着DR晚期疾病负担加重，患者的心理压力也随之增加，导致焦虑风险升高。
本研究具有重要的临床意义。它强调了在DR临床诊疗中，医务人员需更多关注患者的情绪变化，并采取个性化的治疗方案来预防焦虑或抑郁等负面情绪。同时，对于伴有抑郁的DM患者，应实施更全面的筛查和早期识别，以预防DR及其他DM并发症的发生。
当然，本研究也存在一定局限性。首先，纳入的研究多为横断面研究，这类研究设计在因果推断上存在固有局限。其次，尽管进行了亚组分析和混杂因素调整，但残留混杂可能仍无法完全排除。再者，研究结果中存在较大的异质性，且存在发表偏倚，这可能在一定程度上影响了结论的可靠性。未来需要纳入更多基于多中心大数据的高质量队列研究，以更清晰地阐明DR与抑郁、焦虑之间的因果关系。
5. 结论
综上所述，本研究结果表明，DR与抑郁之间存在双向关系。未来需要更多前瞻性研究来进一步探索DR与焦虑是否存在双向关系，并深入验证DR与抑郁之间的因果关系。这些研究成果将为DR患者及伴有抑郁的DM患者的预防与治疗提供重要的科学支持。
