《Frontiers in Allergy》：Asthma and corticosteroids “odi et amo”: how to deal with it?
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这篇综述探讨了哮喘治疗中口服（OCS）和吸入性（ICS）皮质类固醇的过度使用及其带来的急慢性不良反应（AEs），强调尽管已有生物制剂等新型疗法，但OCS滥用仍普遍存在。文章系统性地阐述了CS相关不良反应的流行病学、高危患者识别策略、临床筛查方法，并重点提出了通过生物制剂、优化吸入疗法（如ICS减量、使用三联疗法SITT）及急性加重期精准治疗等策略，以减少激素负担，最终呼吁加强CS管理、推行不良反应筛查并推广个体化替代治疗。
皮质类固醇在哮喘治疗中的“双刃剑”角色
哮喘是一种慢性、异质性呼吸道疾病，全球影响着超过3亿人，是导致发病、死亡和医疗负担的重要原因。其核心机制是慢性气道炎症，这直接关系到症状表达、疾病进展及治疗反应。自引入临床以来，皮质类固醇（Corticosteroids, CS），无论是吸入性（ICS）还是系统性口服（OCS），已成为哮喘治疗的基石，其强效的抗炎作用主要通过激活糖皮质激素受体（Glucocorticoid Receptor, GR），调控相关基因转录来实现。
然而，这种“特效药”的另一面，是其众所周知的严重不良反应。长期或频繁使用系统性CS几乎不可避免地会导致显著且多样的急性和慢性不良事件。流行病学数据显示，尽管有生物制剂等新型靶向治疗手段，但在真实世界中，OCS的过度使用问题依然严峻。
OCS的使用现状与不良反应负担
当前指南已将OCS列为重度哮喘患者在最大化吸入治疗无效后的最后选择，但在临床实践中，其使用仍十分普遍。在重度哮喘患者中，维持性OCS（mOCS）使用率超过30%，而接受多次OCS冲击治疗的患者比例超过50%。即使在非重度哮喘患者中，OCS使用也相当常见。
CS相关的不良事件（AEs）谱广泛，可分为急性与慢性两大类。急性AEs包括感染风险增加（如肺炎）、胃肠道不适和心血管事件风险升高（如急性心肌梗死风险短期内增加约40%）。慢性AEs则更为多样，涉及代谢（如糖尿病、体重增加）、内分泌（肾上腺功能不全发生率高达37%-44%）、骨骼（长期使用导致骨质疏松比例高达86%）、神经精神（情绪/睡眠障碍占40%-60%）、眼（白内障风险10%-15%）、心血管慢性病（高血压）以及皮肤（皮肤脆性/易瘀伤）等多个系统。
值得注意的是，通常被认为非常安全的ICS，在长期高剂量使用下也可能导致全身性不良反应，如肾上腺功能不全的风险在仅使用ICS的患者中可达7%。一项大型观察性研究甚至发现，中高剂量ICS与心律失常、肺栓塞和肺炎等急性并发症风险显著相关。
识别CS相关不良反应的高危人群
在临床实践中，CS相关AEs的风险主要聚集在三类人群中：累积OCS暴露量大的患者、长期使用高剂量ICS的患者，以及本身患有合并症或存在临床特征使其对激素毒性更敏感的患者。累积激素暴露量是长期系统性AEs的主要决定因素。一般而言，所有累积泼尼松当量剂量超过1克的患者，以及正在接受mOCS减量的患者，都应接受AEs筛查。此外，使用CYP3A4抑制剂等药物的患者，由于会增加系统性CS浓度，也应纳入筛查范围。
如何进行CS相关不良反应的筛查
筛查策略应是主动而非被动的，涵盖基线评估和纵向监测。对于有风险的患者，应考虑进行以下系统性评估：
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代谢筛查：包括空腹血糖、糖化血红蛋白（HbA1c）、血脂、体重指数（BMI）和腰围。
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肾上腺功能评估：晨间血清皮质醇是评估下丘脑-垂体-肾上腺（HPA）轴功能的一线检查。
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骨骼健康评估：建议所有有风险的患者通过双能X线吸收测定法（DEXA）测量骨密度（BMD），并使用骨折风险评估工具（FRAX）进行早期风险分层。
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心血管与肾脏参数监测：定期监测血压和肾功能（肌酐、估算肾小球滤过率eGFR、电解质）。
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情绪障碍筛查：可使用简短的已验证问卷（如患者健康问卷-9 PHQ-9、广泛性焦虑障碍量表-7 GAD-7）进行筛查。
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眼部效应检查：建议对长期治疗的患者进行基线及定期的眼科评估（眼内压IOP、裂隙灯检查）。
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皮肤表现评估：可每6个月进行一次临床皮肤评估，以发现皮肤变薄、瘀伤或伤口愈合不良。
患者报告工具，如吸入性皮质类固醇问卷-简版（ICQ-S），可帮助在常规临床实践中早期识别ICS相关症状。监测频率应反映累积CS暴露量，通常建议长期OCS使用者每6-12个月进行一次代谢和心血管评估，每1-2年进行一次DEXA检查。
如何减轻CS负担：现有策略与未来方向
国际指南强调，对于吸入疗法最大化仍控制不佳的重度哮喘患者，OCS应被视为最后的选择。若必须使用，维持性OCS应仅作为临时方案，并尽可能尝试减量。在启动生物制剂治疗后，已有多个研究提出了OCS减量方案。
目前可用于重度哮喘的生物制剂包括抗免疫球蛋白E（IgE）的奥马珠单抗、抗白细胞介素5（IL-5）的美泊利单抗、抗IL-5受体α（IL-5Rα）的贝那利珠单抗、抗IL-4受体α（IL-4Rα）的度普利尤单抗以及抗胸腺基质淋巴细胞生成素（TSLP）的替泽利珠单抗。所有生物制剂均被证明能在不同的重度哮喘患者人群中减少重度急性加重和OCS负担。然而，目前可用的生物制剂并不具备皮质类固醇那样广泛的抗炎活性，这或许能解释为何在使用生物制剂治疗的患者中仍观察到残留的急性加重。因此，在生物制剂治疗下达到临床缓解的患者中尝试减少ICS可能是可行的，但目前完全停用ICS尚不能被视为安全策略。
另一方面，鉴于即使是高剂量ICS也可能引发AEs，2025年全球哮喘防治创议（GINA）指南建议，为减轻激素负担，可采取策略1（Track 1）方案，并尽可能将高剂量ICS/长效β2受体激动剂（LABA）的使用限制在3-6个月内。在增加ICS剂量前，尤其是在2型（T2）低表达型哮喘患者中，应考虑其他有效的附加治疗。例如，联合使用长效毒蕈碱受体拮抗剂（LAMA）与ICS/LABA可改善肺功能和哮喘控制，而使用单吸入器三联疗法（SITT）则可能提高患者依从性，从而在低剂量ICS下维持病情控制。
尽管哮喘管理取得了重大进展，急性加重仍然是一个关键挑战，因为它们目前仍需要系统性皮质类固醇作为一线治疗。对急性加重进行表型分型可能成为一种有价值的策略，从而提供针对性治疗，避免不恰当的CS使用。PRISMA研究表明，口服皮质类固醇治疗带来的客观临床改善主要局限于T2高表达型急性加重。相反，在接受生物制剂治疗的患者中，急性加重（尤其是由感染而非嗜酸性炎症引发时）对OCS的反应可能较差。最后，对于生物制剂治疗失败的患者，潜在策略包括在生物制剂之间转换，以及考虑使用长期小剂量阿奇霉素，后者已被证明可减少T2高和T2低表达型哮喘的中重度急性加重。
