Nr1d1稳态与Klf2检查点对肝脏再生的双重调控

《Cell Death Discovery》：Dual control of liver regeneration by Nr1d1 homeostasis and Klf2 checkpoint

　　

摘要

在经历大规模肝脏切除术后，肝脏再生能力下降，这会阻碍足够功能性肝组织的维持或恢复。目前，尚缺乏有效的治疗手段来促进肝脏再生，因此肝移植成为终末期肝病的唯一治疗选择。因此，阐明肝脏再生的调控机制至关重要。在这项研究中，我们采用了多组学方法（包括Hi-C、RNA-seq和ATAC-seq），以解析大鼠和小鼠肝脏再生的早期调控机制。研究结果表明，在再生初期，免疫和炎症过程显著增强，同时糖皮质激素（GCs）及其受体（GR）的表达上调。首先，与糖皮质激素相关的昼夜节律基因Nr1d1及其调控网络（包括Nfκbiα、Arntl、Clock和Rora）的表达变化与染色质重组同步，这提示GC–GR–Nr1d1轴在维持肝脏稳态中起作用。其次，GR调控的FoxO家族基因表达显著增加，而FoxO相关基因Klf2在表达、染色质可及性和染色质结构方面也表现出协同变化。功能实验表明，Klf2能够抑制肝细胞增殖。因此，我们提出GC–GR–FoxOs–Klf2轴作为肝细胞增殖的调控节点，防止与增殖和细胞周期相关的基因过早激活，从而确保肝脏再生的有序和高效进行。我们关于糖皮质激素在肝脏再生中作用的研究发现，可能为未来将其应用于肝纤维化、酒精性肝硬化和肝细胞癌（HCC）等肝脏疾病的治疗提供理论支持。