《International Journal of Cancer》：Age at First Pregnancy, Adult Weight Gain and Postmenopausal Breast Cancer Risk: The PROCAS Study (United Kingdom)
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本研究聚焦成年体重增加(AWG)与首次妊娠年龄(FP)在绝经后乳腺癌风险中的交互作用，基于英国PROCAS大型筛查队列数据，揭示高AWG合并晚育(≥30岁)或未育显著提升风险，提示需优先针对高危人群强化体重管理干预。
在英国，乳腺癌已成为女性最常见的恶性肿瘤，每年新增病例超56000例。随着现代生活方式的变迁，两大趋势正悄然交织：一方面，女性首次妊娠年龄不断推迟，超过半数新生儿母亲年龄已跨过30岁门槛；另一方面，肥胖与超重比例从1993年的49%攀升至2021年的59%，成年后体重持续增加成为普遍现象。这两者均为绝经后乳腺癌的确立风险因素——成年体重增加(AWG)推高风险，而早期首次妊娠具有保护作用。但矛盾的是，妊娠本身又是女性长期体重增加的关键驱动因素，约35%的英国女性产后6个月仍保留超5公斤体重。于是，一个核心问题浮出水面：早期妊娠的保护效应能否抵消后续体重增加带来的风险？二者是否存在交互作用，从而精准识别需要优先干预的高危人群？为解答这一问题，曼彻斯特大学团队依托大规模前瞻性队列，展开深度探索。
这项研究发表于《International Journal of Cancer》，利用英国大曼彻斯特地区乳腺癌筛查项目招募的PROCAS（Predicting Risk of Breast Cancer at Screening）队列，纳入48417名46-84岁女性的完整病例数据。研究采用多变量Cox比例风险模型，分析首次妊娠年龄（分＜30岁、≥30岁及未育三组）与成年相对体重变化（以20岁回忆体重为基线，计算入组时增幅百分比）对乳腺癌风险的独立及联合效应，并通过相对超额风险(RERI)、归因比例(AP)等指标评估相加交互作用。所有分析均基于有向无环图(DAG)筛选混杂因子进行校正，确保因果推断严谨性。
3.1 Participant Characteristics & Breast Cancer Risk Factors by Parity Status
队列中73.5%为早育组（首次妊娠＜30岁），晚育组（≥30岁）和未育组各占13.9%、12.6%。尽管入组时早育组中位BMI(26.6 kg/m2)高于晚育组(25.4 kg/m2)，但20岁时各组BMI无差异（约21.3-21.6 kg/m2），说明BMI差异源于成年后体重增加。早育组激素暴露史更复杂（子宫切除率27.1% vs 晚育组12.3%），但酒精使用率(71.0%)和近期运动率(72.3%)低于晚育组(79.4%和77.5%)。
3.2 The Relationship Between Age of First Pregnancy and Adult Weight Gain
经校正招募年龄和子女人数，早育女性成年体重增幅显著更高——首次妊娠年龄每增加1岁，相对体重增加平均减少0.39%（95%CI: -0.43~-0.35），绝对增重减少0.21kg。这意味着早育虽降低乳腺癌基础风险，却更易引发后续体重累积。
3.3 Associations of Parity and Adult Weight Change With Breast Cancer Risk
中位随访6.4年，共确诊1702例新发乳腺癌（含97例导管原位癌）。Kaplan-Meier曲线显示：无论生育史如何，低体重增加（＜15%）者累积发病率最低；而高体重增加（≥15%）合并晚育或未育者风险最高。连续模型证实，每10%相对体重增加，风险上升7%（HR=1.07, 95%CI: 1.04-1.10）；首次妊娠年龄每增1岁，风险升2%（HR=1.02, 95%CI: 1.00-1.04）。
3.4 Interactions of First Pregnancy Age and Adult Weight Gain on Breast Cancer Risk
分类分析揭示剂量反应规律：以早育且体重稳定（增幅≤5%）者为参照，晚育+高增重（≥30%）组风险达2.48倍（95%CI: 1.82-3.37），未育+同等级增重组风险为2.38倍（95%CI: 1.74-3.27）。即便中度增重（5%-15%）风险亦显著升高（HR 1.48-1.77）。交互分析显示，晚育与高增重存在正向相加交互趋势（RERI=0.32, 95%CI: -0.07~0.70），但未达统计学显著；未育组风险与体重增加呈独立叠加（RERI=-0.05），无交互证据。连续变量模型同样未见显著相乘交互（P=0.68-0.96）。
3.5 Sensitivity Analyses
仅限绝经后患者（占病例81.7%）或仅雌激素受体阳性(ER+ve)肿瘤（占83.1%）分析，结果与主分析一致；绝经前未育组无显著关联可能因事件数不足。
4 Discussion
研究确认三大核心事实：早育促进行后续体重增加；AWG是绝经后乳腺癌独立风险因子，具明显剂量梯度；晚育或未育提升基础风险。创新在于量化组合效应——高AWG（＞30%）叠加晚育或未育使风险近翻3倍，且中度增重即构成威胁。生物学机制上，早育通过乳腺细胞分化、干细胞活性抑制等提供终身结构保护，但无法阻断脂肪组织相关的炎症与雌激素代谢促进肿瘤效应。未育女性因终生暴露于未分化腺体及更高累积雌激素水平，基础风险独立于体重变化。临床层面，此高危组合人群应优先获得体重管理与筛查资源。虽未达统计显著交互（可能受限于事件数），但公共卫生意义明确的相加趋势呼吁针对性预防策略。未来需扩大队列验证交互，并探索孕产期体重干预对远期癌症风险的阻断效果。
论文由 Lee Malcomson、Adam Brentnall 等合作完成，依托NIHR曼彻斯特生物医学研究中心资助，在伦理批准（09/H1008/81）与患者知情同意下执行，为乳腺癌精准预防提供了可操作的靶点框架。
