《Nature Communications》：SARS-CoV-2 infection during the first trimester leads to profound immune dysregulation at the maternal-fetal interface despite limited virus detection in placental tissues
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为探究早孕期SARS-CoV-2感染的影响，本研究对761名早孕期孕妇进行了系统分析。研究发现，尽管绒毛和蜕膜组织中病毒检测率低，但母体系统免疫被激活，胎盘微环境发生细胞特异性抗病毒反应，且关键细胞通讯网络（如WNT、TGF-β通路）及滋养细胞分化轨迹被破坏，这可能对妊娠结局构成威胁。
随着SARS-CoV-2（严重急性呼吸综合征冠状病毒2）在全球范围内的流行，其成为地方性流行病的趋势日益凸显。这为公共卫生领域带来了一个紧迫且至关重要的问题：病毒感染，尤其是在怀孕这一特殊时期，会对母亲和胎儿产生怎样的影响？怀孕期间，母亲与胎儿之间存在一个精密而复杂的边界——母胎界面，它不仅是物质交换的场所，更是免疫耐受和防御的关键阵地。然而，关于SARS-CoV-2在怀孕早期（即孕早期）能否通过胎盘屏障感染胎儿（即垂直传播），以及它如何影响母胎界面的免疫环境和细胞功能，科学界仍缺乏足够清晰的认识。现有的研究多聚焦于孕晚期，对孕早期这一胚胎发育和胎盘形成的关键窗口期知之甚少。这种认知的空白，使得我们无法全面评估病毒感染对妊娠全过程的风险，也阻碍了针对性预防和治疗策略的开发。因此，深入探究SARS-CoV-2在孕早期对母胎界面的影响，对于保障母婴健康具有重大的科学和临床意义。
为了回答上述问题，一项发表在《Nature Communications》上的研究开展了一项大规模的队列分析。研究人员招募了761名在孕早期自愿终止妊娠的妇女作为研究对象，利用多种技术手段进行了系统探究。他们得出了一个看似矛盾却又深刻的结论：尽管在胎盘组织中直接检测到的病毒信号非常微弱，但病毒感染却在母胎界面引发了深远而剧烈的免疫失调和细胞功能紊乱。这一发现挑战了“低病毒载量等于低危害”的简单认知，揭示了SARS-CoV-2可能通过扰动母胎界面的免疫稳态，而非直接入侵，来潜在地影响妊娠结局。
研究人员开展此项研究，主要运用了以下几个关键技术方法：首先，他们建立了一个包含761名早孕期孕妇的队列，并收集了相应的临床样本。在病毒检测层面，他们联合应用了逆转录定量聚合酶链式反应（RT?qPCR）、荧光原位杂交（FISH）和间接免疫荧光（indirect immunofluorescence）技术，以全面评估绒毛和蜕膜组织中的病毒存在情况。在机制探索层面，研究团队采用了高通量的单细胞RNA测序（single-cell RNA sequencing, scRNA-seq）技术，对母胎界面的细胞组成和转录组特征进行了无偏倚的深度解析。此外，他们还通过批量转录组分析（bulk transcriptomic analyses）和细胞间通讯网络分析，来揭示病毒感染引起的信号通路改变和细胞间相互作用的变化。同时，研究也涉及了对母体血清中细胞因子和抗体水平的检测，以评估系统免疫状态。
研究结果
胎盘组织中SARS-CoV-2的直接检测率低
通过RT?qPCR、FISH和间接免疫荧光对绒毛组织和蜕膜组织进行检测，研究发现SARS-CoV-2的检测水平很低。这表明在孕早期，病毒直接侵入并感染胎盘组织的情况并不常见。
母胎界面缺乏SARS-CoV-2进入所需的共表达受体
单细胞RNA测序分析显示，在母胎界面的各种细胞群体中，未能发现显著共表达ACE2（血管紧张素转换酶2）和TMPRSS2（跨膜丝氨酸蛋白酶2）的细胞群。ACE2和TMPRSS2是SARS-CoV-2进入细胞的两个关键受体和蛋白酶，它们的共表达缺失从机制上解释了为何胎盘组织本身不易被病毒感染。
母体系统免疫反应被激活
研究发现，在急性感染期，母体的系统性炎症反应被激活。具体来说，血清中的白细胞介素-31（IL-31）、白细胞介素-5（IL-5）和生长调节致癌基因-α（GRO-α）的水平显著升高。同时，研究还观察到，升高的免疫球蛋白G（IgG）抗体滴度与肿瘤坏死因子-β（TNF-β）的浓度呈负相关，这提示母体产生的IgG抗体可能发挥了一种保护性的免疫调节功能。
胎盘微环境发生显著的细胞特异性免疫重编程
尽管病毒直接感染少见，但批量转录组和单细胞转录组分析均揭示，胎盘微环境内部产生了显著的、细胞类型特异性的抗病毒和免疫反应。一个普遍存在的干扰素刺激基因（Interferon-Stimulated Gene, ISG）特征被识别出来。此外，在恢复期，出现了抗原提呈能力减弱的M2样巨噬细胞。这些变化表明，即使没有大量病毒存在，母体的感染状态也深刻地重塑了胎盘局部的免疫景观。
母体感染破坏细胞通讯并影响滋养细胞命运
研究的一个重要发现是，母体SARS-CoV-2感染干扰了母胎界面细胞间的通讯网络。特别是，它显著损害了滋养细胞中WNT和TGF-β（转化生长因子-β）信号通路的活性。滋养细胞是胎盘的核心功能细胞，负责与母体子宫进行交互。这些关键信号通路的失调，直接改变了滋养细胞的分化轨迹，可能影响其正常的侵袭、血管重塑等功能，从而对胎盘的正常发育和妊娠维持构成潜在威胁。
研究结论与重要意义
综上所述，这项针对孕早期的大规模队列研究得出了明确结论：在孕早期，SARS-CoV-2直接感染胎盘组织（绒毛和蜕膜）的情况较为罕见，这很可能与这些组织缺乏病毒进入所需的ACE2和TMPRSS2共表达细胞有关。然而，这绝不意味着感染对妊娠无害。相反，研究揭示了病毒感染对母胎界面深刻而复杂的间接影响：它激活了母体的系统免疫，并更关键地在胎盘局部微环境中引发了一场剧烈的免疫风暴，其特征是广泛的干扰素信号激活和巨噬细胞功能极化改变。最值得关注的是，感染破坏了维系母胎界面平衡的核心细胞间对话，特别是抑制了滋养细胞中至关重要的WNT和TGF-β信号通路，从而导致滋养细胞的分化路径发生异常。
这项研究的意义重大。首先，它填补了关于SARS-CoV-2在孕早期影响的知识空白，将研究视角从“病毒是否直接感染胎儿”扩展到了“病毒感染如何破坏保护胎儿的微环境”。其次，研究结果表明，评估孕期病毒感染的风险，不能仅依赖于胎盘组织中的病毒检测结果，更需要关注其引发的免疫和细胞功能紊乱。这为临床监测和风险评估提供了新的生物标志物和思路（如特定细胞因子、ISG特征、特定免疫细胞亚群）。最后，该研究指出了WNT和TGF-β等关键信号通路在维持健康妊娠中的核心作用，以及它们对病毒感染扰动的敏感性。这为未来开发针对性的干预措施，以保护易感的母胎界面、改善病毒感染孕妇的妊娠结局，奠定了重要的分子和细胞学基础。总而言之，这项工作警示我们，即使病毒本身未曾“越界”，它掀起的免疫波澜也足以撼动孕育生命的“摇篮”。
