《Infection Control & Hospital Epidemiology》：Healthcare-associated Pneumocystis jirovecii transmission in the era of universal masking and distancing
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本研究旨在探究在COVID-19大流行期间强制实施普遍佩戴口罩和保持物理距离的条件下，耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)是否仍会发生医疗保健相关传播。研究人员对一家医院在2020年6月至2021年11月期间确诊的病例进行回顾性队列研究，结合基因分型与时空重叠分析。结果发现，尽管实施了严格的“飞沫预防”措施，但仍存在三个潜在的医疗保健相关传播集群。这表明传统的飞沫防护措施可能不足以完全阻止传播，支持了空气传播的可能性，对高风险环境下的感染预防策略具有重要启示意义。
研究背景
耶氏肺孢子菌(Pneumocystis jirovecii)是一种能够导致免疫功能低下个体（如艾滋病患者、器官移植受者、癌症患者等）发生严重、甚至危及生命的肺炎的病原体。尽管传统上曾认为其是潜伏感染的再激活，但越来越多的证据表明，这种真菌可以在人与人之间传播，并已在全球多家医疗机构引发聚集性疫情。然而，其确切传播方式（例如，是主要通过飞沫、接触还是空气传播）仍未明确，导致针对性的感染预防和控制措施存在争议，难以制定最优策略。与此同时，2019年底开始的冠状病毒病(COVID-19)大流行，意外地为研究呼吸道病原体在严格防护下的传播模式提供了一个“自然实验”场景。为了遏制新型冠状病毒的传播，全球许多医院，包括本研究的中心，都实施了史无前例的严格措施，如要求所有患者、医护人员和访客在医院内普遍佩戴医用口罩，并强制保持物理距离。这些措施本质上类似于对所有人实施的、持续性的“飞沫防护”。这为研究者提供了一个绝佳的机会，来观察在这种极端严格的、类似“飞沫预防”的环境下，耶氏肺孢子菌是否仍能发生医疗保健相关的传播，从而为理解其真实的传播途径提供了独特视角。
研究方法概述
为探究上述问题，研究人员在加拿大蒙特利尔的一家三级医院开展了一项回顾性队列研究，时间窗口设定在2020年6月至2021年11月，即感染控制措施执行最为严格的时期。研究纳入了在此期间该机构诊断的所有耶氏肺孢子菌肺炎病例。研究通过实验室信息系统识别病例，并查阅病历收集人口统计学和临床数据。病例确诊依据EORTC-MSG/ERC标准。诊断主要基于对支气管肺泡灌洗液样本进行的直接免疫荧光检测(Immunofluorescence assay, IFA)，部分病例辅以核酸检测(Nucleic acid amplification testing, NAAT)和血清β-D-葡聚糖检测。研究的核心是分子流行病学分析。研究人员对耶氏肺孢子菌阳性样本进行了基因分型(Genotyping)，采用国际人类和动物真菌学会(International Society for Human and Animal Mycology, ISHAM)推荐的四位点（CYB, SOD, mt26S, BTUB）多位点序列分型(Multilocus sequence typing, MLST)方法，以获得每个菌株的序列分型(Sequence type, ST)。基于共享的基因型和患者就诊记录的时空重叠，研究人员构建了传播图谱(Transmission map)。他们检索了所有相关患者在诊断前后一个定义窗口期（诊断前180天至诊断后30天）内的所有医院访问记录（包括住院、门诊、影像检查等）。将两名患者在同一地点于同一天（“同日接触”）或相邻一天内（“一日内接触”）的出现定义为潜在接触。通过分析这些接触模式和基因型关联，来推断潜在的医疗保健相关传播链。
研究结果
描述纳入病例
在18个月的研究期内，共识别出28例耶氏肺孢子菌肺炎病例，包括13例确诊、13例很可能及2例定植病例。所有患者均为不同个体，主要为女性，基础疾病以血液系统恶性肿瘤或异基因造血干细胞移植为主。大多数患者在诊断时未进行耶氏肺孢子菌预防。与疫情前相比，研究期间的月均病例数（1.58例/月）与之前53个月（1.55例/月）基本持平。
基因分型在21例（占所有患者的75%）中成功获得明确的序列分型。其中，14例（67%）为不相关的独特基因型，而7例（33%）的序列分型至少与另一名患者共享：3例为ST52，2例为新型基因型STX7，2例为ST19。流行曲线显示，基因相关的病例存在时间上的聚集性。
传播图谱
共有12名患者（7名共享基因型，5名未知基因型）被纳入传播图谱分析。图谱识别出34次“同日接触”和34次“一日内接触”。所有接触均发生在放射科设施或门诊科室（包括诊疗和接受治疗），没有接触发生在住院病房。
图谱揭示了三个潜在的医疗保健相关传播集群：
- 1.
ST52基因型集群：三名ST52患者在医院，特别是影像科，有多次接触。尽管患者3和4的住院时间有重叠，但未发现他们在同一病区或楼层的直接共处。患者2与其他两名ST52患者未发现直接联系，暗示可能存在未被本研究捕获的无症状携带者作为传播链中的缺失环节。
- 2.
STX7基因型集群：两名STX7患者之间直接接触有限，但他们均与基因型未知的患者5和患者8有显著的接触，表明在该集群内可能存在医疗保健相关传播。
- 3.
ST19基因型集群：两名ST19患者之间直接接触较少，但均与基因型未知的患者9和患者10存在可能的流行病学联系。
值得注意的是，同一集群内的大部分患者居住在相距较远的不同行政区。此外，STX7和ST19这两种基因型在该机构2016年至研究开始前的基因分型数据库中从未出现过。这些发现共同指向医疗保健环境获得性传播，而非社区内流行的本地基因型传播。
研究结论与讨论
本研究最重要的发现是，即使在医院内强制实行普遍的医用口罩佩戴和物理距离措施（即严格的、类似“飞沫预防”的环境下），仍观察到耶氏肺孢子菌在医疗机构内发生潜在传播的证据。识别出的三个时空传播集群表明，仅依靠传统的、针对“直接沉积”的“飞沫防护”措施，可能不足以完全阻止耶氏肺孢子菌的传播。这为其通过空气传播（即通过可长时间悬浮在空气中的感染性呼吸道颗粒传播）提供了支持性证据。这一结论与近年来世界卫生组织修订的关于空气传播病原体术语的定义方向一致。
研究承认无症状携带者（医护人员或患者）可能在传播链中扮演“缺失环节”的角色，这强调了感染预防策略需要覆盖有症状和无症状的个体。尽管观察到了传播，但这并不意味着医用口罩完全无效。口罩可能通过为佩戴者提供一定的呼吸防护，并作为源头控制减少呼出颗粒，从而降低传播风险。例如，在结核病患者中使用口罩已被证明能将传播减少约50%。其他观察性研究也报告，在COVID-19大流行早期实施包括戴口罩在内的非药物干预措施后，耶氏肺孢子菌肺炎的发病率显著下降。
本研究存在一些局限性。传播图谱展示的是接触机会，而非传播的确凿证据。有7名患者的基因分型数据缺失，限制了传播动力学分析的精确性。MLST分型方法的灵敏度有限，可能无法检测到混合感染。此外，对耶氏肺孢子菌的潜伏期和传染期认识不清，影响了时间窗口定义的准确性。
尽管存在局限，本研究的数据强烈支持耶氏肺孢子菌的空气传播特性。这一认识对于为高危患者制定更有效的预防策略至关重要。目前，多数临床指南仅建议耶氏肺孢子菌肺炎患者不与其它易感者同处一室。在疫情暴发时，干预措施也主要集中于加强高危患者的药物预防。因此，仍需更多证据来指导感染防控实践。未来的研究需要进一步评估其他干预措施的效果，例如改善通风、使用负压病房（或至少单人病房）、佩戴N95呼吸器，以及在耶氏肺孢子菌易感患者集中的病房、诊所和候诊区持续推行普遍佩戴口罩政策的益处。这项发表在《Infection Control & Hospital Epidemiology》上的研究，为重新审视和加强针对这种致命机会性感染的防护策略提供了重要的实证依据。
