综述：肠道-肾脏-代谢轴：肠道来源的尿毒症毒素对糖尿病肾病中胰岛素抵抗的影响 Charlotte Delrue, Margaux Vinckier, Reinhart Speeckaert, Stefania Marzocco, Marijn M. Speeckaert

《International Journal of Molecular Sciences》：The Gut–Kidney–Metabolic Axis: Impact of Gut-Derived Uremic Toxins on Insulin Resistance in Diabetic Kidney Disease Charlotte Delrue, Margaux Vinckier, Reinhart Speeckaert, Stefania Marzocco and Marijn M. Speeckaert

　　

摘要

慢性肾病（CKD），尤其是糖尿病肾病（DKD），不仅表现为肾功能逐渐丧失，还伴随着严重的代谢紊乱，包括胰岛素抵抗（IR）。新的证据表明，肠道产生的尿毒症毒素在肠道菌群失调与代谢和肾脏损伤之间起着中介作用。例如，由于肾脏排泄能力下降和肾小管分泌功能改变，某些微生物代谢物（如吲哚硫酸盐、对甲苯硫酸盐和三甲胺-N-氧化物）会在CKD患者体内积累。体外和体内实验表明，这些肠道来源的肾毒素会损害细胞中的胰岛素信号通路，导致活性氧生成增加、应激激酶激活、炎症细胞因子水平升高以及胰岛素受体底物的丝氨酸磷酸化受到抑制。因此，磷脂酰肌醇3-激酶（PI3K）/蛋白激酶B（Akt）信号通路受损，进而降低细胞对葡萄糖的摄取。同时，这些毒素还会引起内皮功能障碍和线粒体损伤，不仅导致全身性的胰岛素抵抗，还加速肾病的进展。观察性数据表明，血浆中毒素水平升高与胰岛素抵抗相关，表现为肾小球滤过率快速下降，以及CKD患者发生心血管事件的风险增加。尽管在人类中的因果关系尚未得到证实，但针对微生物群、毒素结合和氧化应激途径的干预措施显示出潜力。我们提出了一个整合的“肠道-肾脏-代谢”框架，认为菌群失调导致的毒素产生可能会加剧胰岛素抵抗和糖尿病肾病的进展。