《Current Opinion in Physiology》：Prenatal Stress and Fetal Programming: Mechanisms, Lifelong Implications, and Emerging Therapeutic Strategies
编辑推荐：
胎盘在调节母婴应激反应中的关键作用及干预策略研究 |
Kristen Lee Moriarty | Alison Godfrey | Karlene Vega-Figueroa | Elizabeth A. Morgan
康涅狄格大学医学院母胎医学系
“健康与疾病的发育起源”（DOHaD）框架建立在Barker假说基础上，该假说最初揭示了子宫内不良因素与成人慢性疾病之间的关联。据估计，孕期压力导致了15%的成人疾病，其主要通过改变胎盘功能来发挥作用。孕期压力通过改变细胞外囊泡的交流方式以及对调节皮质醇的基因的表观遗传修饰来影响胎盘信号传导。胎盘通常作为胎儿抵御压力的主要缓冲器；然而，在长期或严重压力下，这种适应性可能会失效，导致关键机制途径的异常激活和活性氧的产生增加。最近在转录组学、表观基因组学和细胞外囊泡生物学方面的进展揭示了多种胎盘对压力的适应途径，这些途径将孕期压力与胎儿编程的改变联系起来。正在研究的干预策略包括抗氧化剂和内质网伴侣蛋白疗法、胎盘基因治疗、微量营养素补充以及基于生活方式的方法（如瑜伽）。
本综述重点介绍了胎盘在调节压力中的作用、其对后代健康的长期影响，以及旨在减轻未来不良胎儿编程和慢性疾病的新兴治疗方法。
引言
健康与疾病的起源长期以来一直受到胎儿生活复杂性的影响，据估计孕期压力占长期健康结果的15% [1]。David Barker通过流行病学研究首次关注了胎儿期营养不良与成年后心脏病之间的关联 [2]。这些观察结果确立了子宫内环境会影响成年后健康的观点，并形成了“Barker假说”的基础。这些发现为“健康与疾病的发育起源”（DOHaD）概念的广泛框架奠定了基础，该概念认为早期子宫内环境会对整个生命周期的健康和疾病产生广泛影响 [2]。
基于这些观点，在对表观遗传学更深入理解的基础上，关于胎儿编程的研究取得了重大进展。妊娠期间表观遗传过程的变化被认为会通过分子层面的差异调节关键代谢、内分泌和炎症途径，从而影响未来的疾病结果 [4]。这些早期胎儿期的变化可能是由于明显的孕期压力引起的，例如子宫内的各种不良因素，如家庭暴力、食物安全问题、肥胖、围产期抑郁、妊娠糖尿病、 maternal hypertension（此处可能为“妊娠期高血压”）等 [4, 5, 6, 7, 8, 9, 10]。胎盘通过调节内分泌信号、免疫反应以及胎儿对母体应激激素的暴露来介导这些效应。
在本综述中，我们讨论了胎盘的关键作用及其对胎儿健康和慢性疾病的影响，并探讨了当前和新兴的治疗干预措施，旨在减轻胎盘对压力的反应并改善后代的长期健康。
小节片段
胎盘作为压力的调节器
胎盘是母体和胎儿系统之间的接口器官。从结构上看，它由绒毛滋养层组织构成，锚定在母体蜕膜上，形成了一个高效的氧气、葡萄糖、氨基酸、脂质和废物交换界面 [11, 12, 13*]。此外，胎盘还调节内分泌功能、新陈代谢、子宫-胎盘血流，并参与免疫调节和胎儿的被动免疫 [14**, 15, 16, 17]。
胎盘具有高度
孕期压力的类型
孕期压力包括多种类型和来源，如环境压力、身体压力（例如慢性疾病、肥胖）和心理压力 [24, 25]。研究孕期外部因素引起的压力时结果并不一致，同时感知压力和生理压力之间也存在差异。孕妇往往面临较高的感知压力水平 [26*, 27, 28, 29]。那些出现不良健康结果的女性更可能经历过创伤、经济压力和/或孤独感。
孕期压力与胎盘皮质醇调节
孕期压力会影响胎盘的血流和功能，从而导致上述有害后果 [19*, 25, 37, 38]。由于胎盘在支持胎儿生长方面的重要性，它即使从长远来看具有适应性不足，也能对急性环境变化作出反应。在一个著名的途径中，压力可以改变胎盘结构，例如营养转运蛋白和代谢皮质醇的酶11β-羟基类固醇脱氢酶2型（11βHSD2），从而导致皮质醇过量。
对胎盘压力适应机制的理解进展
在过去的几十年里，人们对孕期压力如何改变胎盘生物学有了重要认识，这直接影响了胎儿的编程和人类生命历程 [43, 44]。最近，在大规模RNA测序、转录组分析、基因表达检测和外泌体追踪方面的进展加深了我们对这些机制的理解，并确定了潜在的干预靶点，为未来的治疗手段铺平了道路。
早期的研究集中在
胎儿编程的性别差异
除了在人类群体中的这些进展外，孕期压力还会在小鼠模型中破坏胎盘的代谢和蛋白质组学途径，以性别特异性的方式触发胎儿大脑的变化。N-乙酰半胱氨酸的治疗被发现可以下调这些效应，为对抗氧化应激和炎症提供了潜在的治疗靶点 [52]。母亲饮食的变化会导致雄性和雌性兔子胎盘的性别特异性变化，高脂肪饮食早期治疗干预的重要性
正如我们所展示的，孕期压力通过复杂的表观遗传过程和母体对压力的反应性，对胎儿的神经发育产生长期影响。由于对神经发育途径和这些机制的生物标志物有了更好的理解，临床干预变得更加可行。鉴于妊娠期间胎儿的关键发育过程及其脆弱性，早期干预是理想的。药物干预（如抗抑郁药、类固醇等）结论
孕期压力具有多因素的病因，涉及社会人口统计学、环境和母胎并发症。了解孕期压力的关键病理生理介质对于改善结果至关重要。
尽管许多研究强调了社会生态因素对胎盘功能的影响及其在控制条件下缓冲子宫内压力源的能力，但在理解所有将这些因素联系起来的机制途径方面仍存在重要的知识空白。
CRediT作者贡献声明
概念构思：EAM。数据整理：KLM, EAM, KV, EG。正式分析：KLM, EAM, KV, EG。研究实施：EAM, KLM。方法学设计：EAM, KLM。项目管理：EAM, KLM。监督：EAM, KLM。可视化：EAM。初稿撰写：KLM, EAM, KV, EG。审稿和编辑：KLM, EAM
利益冲突声明
作者声明以下可能被视为潜在利益冲突的财务利益/个人关系：Elizabeth Morgan的报告由康涅狄格大学提供。Elizabeth Morgan与康涅狄格大学存在关联。如果还有其他作者，他们声明没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。
