综述：过渡金属催化的脂肪族羧酸直接C(sp3)–H键官能团化反应

《Chemical Reviews》：Transition Metal-Catalyzed Direct C(sp3)–H Functionalization Reactions of Aliphatic Carboxylic Acids

这篇综述系统梳理了近三十余年（1991-2025年）来，利用天然羧酸导向基实现非活化脂肪族C(sp3)–H键高选择性官能团化的研究进展。文章不仅深入剖析了C–H活化（C–H Activation）和自由基介导等互补的机理路径，还详细探讨了反应设计、底物范围、机理特征，并对各类方法的挑战与机遇进行了批判性评估，为未来精准合成复杂分子和天然产物衍生物提供了关键洞见和宝贵指南。

　　

在有机合成的殿堂中，C–H键的直接官能团化已成为构建复杂分子的“点金术”。它绕过了传统方法中繁琐的预官能化步骤，直接从无处不在的C–H键入手，以极高的原子和步骤经济性，快速搭建起分子的骨架。羧酸，作为自然界和人造分子中最为丰富和多功能的结构单元之一，无疑是这一领域的明星“向导”和“基石”。它不仅本身是重要的合成砌块，其弱配位的羧酸根基团更能巧妙地引导金属催化剂，精准地活化并转化邻近那些原本惰性的C(sp³)–H键。这篇综述聚焦于一个极具挑战性但又充满希望的前沿：过渡金属催化的、由羧酸导向的脂肪族C(sp³)–H键的直接官能团化，系统回顾了自1991年至2025年夏季该领域的重大进展。

C–H活化：一把开启C(sp³)–H键的精准钥匙

通过过渡金属催化的C–H活化进行分子构建，以其高度的原子和步骤经济性而著称。虽然利用羧酸作为导向基（DG）实现C(sp²)–H活化已较为成熟，但类似的脂肪族羧酸C(sp³)–H活化却长期进展缓慢。这是因为C(sp³)–H键极性低、酸性弱（估计pK_a= 45–60），并且缺乏能与金属轨道有效相互作用的邻近空轨道或高能占据轨道。此外，C–H活化步骤中形成的金属-烷基键相对较弱，也带来了额外障碍。为了克服这些难题，催化剂必须通过导向基的预配位，被“引导”至目标C–H键附近，这种现象被称为络合诱导邻近效应（CIPE）。它不仅加速反应，还精准控制着位点选择性。羧酸基团可以以单齿（κ¹）或双齿（κ²）模式与金属配位，而碱金属离子（如Na⁺, K⁺）的添加可以推动平衡向更有利于C–H活化的κ¹配位模式移动。对于α-非季碳酸，单键的自由旋转带来了显著的构象柔性，使得体系难以达到C–H活化所需的几何构型，熵罚很高；而α-季碳酸则受益于Thorpe-Ingold效应，能降低这一熵罚。羧酸导向的C–H活化通常形成五元或六元金属环。在钯催化中，β-C(sp³)–H活化生成动力学和热力学上都更有利的五元钯环；而更大的金属（如铂）则更倾向于通过张力较小的六元金属环进行γ-C(sp<sup³)–H活化。形成的环金属化物种随后可以与各种偶联伙伴反应，在目标位点引入所需官能团。然而，这些中间体也容易发生竞争性副反应，如同偶联和β-氢消除（当R¹和/或R²= H时），降低了整体效率。这些因素共同使得脂肪族羧酸底物的C(sp³)–H活化极具挑战性。本综述中所指的“C–H活化”，特指通过内层机制（inner-sphere mechanism）形成直接碳-金属键的C–H官能团化反应。

碳-碳键的形成：构建分子的核心骨架

该领域的研究围绕不同位点的C–H键活化展开，取得了丰硕成果。

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  β-甲基-C(sp³)–C键的形成：2007年，Yu等人首次报道了利用羧酸作为天然导向基，实现α-季碳羧酸与有机硼试剂或芳基碘的β-位芳基化，分别通过Pd^II/Pd⁰或Pd^II/Pd^IV催化循环进行。此后，针对更具挑战性的α-非季碳酸，Yu、Zhao和van Gemmeren等课题组相继开发了基于特定配体（如Ac-β-Ala-OH）的催化体系，成功实现了β-位芳基化，并将其拓展至DNA编码芳基碘、杂芳基碘的偶联，以及环化C(sp³)/C(sp²)–H偶联反应，用于构建四氢萘、色满和茚满等生物相关骨架。在不对称合成方面，利用手性双齿N,N-供体或硫醚配体，成功实现了α-氨基异丁酸和环丙烷羧酸的β-位对映选择性芳基化。此外，通过β-C(sp³)–H烯基化，可以高效构建γ-内酯甚至复杂的双环[3.2.1]内酯。与炔基化试剂、一氧化碳的偶联，则分别实现了β-位炔基化和羰基化，为合成β-功能化酸和环状酸酐提供了新途径。
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  γ-甲基-C(sp³)–C键的形成：由于需要形成热力学上稳定性较差的六元钯环，γ-C(sp³)–H活化更为困难，通常需要底物缺乏竞争的β-C(sp³)–H键。Maiti、Shi和Yu等课题组先后报道了γ-位芳基化和杂芳基化方法。在γ-位烯基化方面，van Gemmeren、Yu和Maiti课题组几乎同时发展了以活化烯烃为偶联伙伴合成γ-内酯的策略。Maiti课题组还实现了羧酸与烯丙醇的双γ-C(sp³)–H活化。van Gemmeren课题组则将其β-位炔基化体系调整后，应用于γ-位炔基化，尽管产率中等。
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  亚甲基-C(sp³)–C键的形成：亚甲基C–H键的活化通常比甲基更具挑战性，主要因为空间位阻增加、C–H酸性降低，且生成的仲烷基-钯键更易发生β-氢消除。小环羧酸（如环丙烷、环丁烷）由于环张力和构象刚性，有利于C–H活化，且其环金属化中间体不易发生β-氢消除。Yu课题组利用手性配体，成功实现了环丙烷和环丁烷羧酸的β-位对映选择性芳基化，并将其应用于DNA编码芳基碘的偶联。对于无环线性羧酸，Yu课题组通过使用喹啉-吡啶酮配体，实现了β-亚甲基C(sp³)–H的芳基化。更重要的是，该课题组发展了一系列通过连续C–H活化的级联策略，实现了从简单羧酸和芳基碘一锅法构建苯并环丁烷（BCB）支架、9,10-二氢菲等多环复杂分子。对于环烷烃羧酸，通过使用喹啉-吡啶酮或奎宁环-吡啶酮等配体，可以实现高区域选择性的跨环γ-C(sp³)–H芳基化，甚至对映选择性的γ-或δ-位（杂）芳基化，高效构建了多个手性中心。

碳-氧键的形成：引入关键的氧原子

除了碳-碳键，直接构建C–O键对于合成含氧生物活性分子也至关重要。

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  β-甲基-C(sp³)–O键的形成：van Gemmeren和Yu课题组分别报道了以PhI(OAc)₂或TBHP/Ac₂O为氧化体系的β-C(sp³)–H乙酰氧基化反应。Yu课题组还利用六元螯合的β-氨基酸配体和TBHP，实现了从脂肪族羧酸直接合成具有张力的β-内酯，并通过计算研究支持了Pd^II/Pd^IV催化循环的机理。最近，van Gemmeren课题组利用吡啶酮配体和TBHP，首次实现了β-C(sp³)–H的直接羟基化。
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  γ-甲基-C(sp³)–O键的形成：早在1991年，Kao和Sen就报道了铂催化的γ-C(sp³)–H内酯化反应，但需要化学计量的铂。后续研究使用CuCl₂或O₂/FeCl₂作为氧化剂进行了改进。最近，Yu和van Gemmeren课题组几乎同时报道了高效的钯催化γ-C(sp³)–H内酯化方法，分别通过Pd^II/Pd⁰和Pd^II/Pd^IV循环进行，后者尤其适用于含有β-氢的挑战性底物。
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  亚甲基-C(sp³)–O键的形成：利用双羧酸中一个羧基作为导向基，另一个作为亲核试剂，Yu课题组通过配体调控，实现了对β-或γ-亚甲基C(sp³)–H键的选择性活化，进而合成了多种γ-和δ-内酯，并应用于天然产物的全合成。Maiti课题组报道了通过γ-亚甲基C(sp³)–H活化/脱氢/氧钯化/β-氢消除序列，构建不饱和双环内酯的策略。Yu课题组则发展了一锅法的双γ-C(sp³)–H官能团化策略，从简单羧酸和芳基碘直接合成γ-芳基化γ-内酯，并揭示了通过可逆的β-甲基C–H活化和不可逆的γ-亚甲基C–H活化/后续转化来实现区域选择性的机理。该课题组还通过配体设计，实现了专一的γ-亚甲基C(sp³)–H内酯化，生成α,β-不饱和γ-内酯。

总结与展望

过渡金属催化的脂肪族羧酸直接C(sp³)–H官能团化领域在过去几十年，特别是近十年取得了令人瞩目的进展。从最初的模型反应到如今能够以高区域、立体和对映选择性构建复杂分子，从依赖强导向基到巧妙利用天然羧酸这一弱配位导向基，该领域不断突破着化学键活化的极限。研究者们通过精心设计配体、优化反应条件和深入理解机理，成功驾驭了C–H活化、碳-金属键功能化以及抑制副反应（如β-氢消除）等多个关键步骤。这些方法不仅为合成化学家提供了强大而灵活的工具，用于快速构建和后期修饰复杂分子（如天然产物、药物候选物、肽类），也加深了我们对过渡金属催化本质的认识。未来，该领域的发展可能聚焦于开发更环保的氧化剂、拓展至更惰性的C–H键（如未活化的伯位C–H）、实现更精准的远程位点选择性控制，以及将这些强大的转化应用于生物共轭和药物发现等实际场景中，继续推动合成化学向更加高效、精准和可持续的方向前进。