1-氟-4-（异氰基磺酰基）取代的18β-甘草酸的合成、晶体结构、光谱表征、密度泛函理论（DFT）计算、Hirshfeld表面分析、生物活性、分子对接以及ADMET性质评估

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, Crystal Structure, Spectroscopic Characterization, DFT Calculations, Hirshfeld Surface Analysis, Biological Activity, Molecular Docking, and ADMET Properties Evaluation of 1-Fluoro-4-(isocyanosulfonyl)-substituted 18β-glycyrrhetinic Acid

本研究以18β-甘草次酸为起始原料，采用一锅两步法合成了标题化合物（2S,10S）-10-((N-(4-氟苯基)磺酰亚胺基)羰基氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-icsahydropicene-2-羧酸，通过UV-vis、FT-IR、Raman、1H/13C NMR、HRMS及X射线单晶衍射确证结构，晶体堆积中O-H…O和C-H…O氢键作用占主导（贡献率22.6%）。计算化学分析显示该分子具有显著的抗菌活性（MIC值分别为17.17和68.69 μg·mL?1），分子对接进一步表明其与目标蛋白结合自由能达-9.9 kcal·mol?1，为新型抗炎抗菌化合物的开发提供理论支撑。

　　

耿一丁|田欣|杨子怡|张一秀|龚一霞

佳木斯大学，中国黑龙江省佳木斯市154007

摘要

本文采用一锅两步法，以18β-甘草酸（GA）为起始原料，合成了目标化合物。(2S,10S)-10-(((N-(4-氟苯基)磺酰)氨基甲酰)氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-十七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十二氢 pikene-2-羧酸。通过紫外-可见光谱（UV-vis）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、拉曼光谱（Raman）、¹H核磁共振（¹H NMR）、¹³C核磁共振（¹³C NMR）和高效质谱（HRMS）等光谱技术对其结构进行了表征。目标分子的单晶结构通过X射线衍射得到确认，结果表明O-H···O和C-H···O氢键相互作用是决定晶体堆积的关键因素。本文还介绍了分子的几何参数、分子静电势（MEP）和前沿分子轨道（FMOs）分析，以揭示该化合物的物理化学性质。此外，利用晶体信息文件对目标分子进行Hirshfeld表面分析后发现，O^…H键对接对晶体堆积的贡献率为22.6%。该化合物对P. aeruginosa、P. halotolerans和VR E. faecium 4的最低抑菌浓度（MIC）分别为17.17 μg?mL^?1和68.69 μg?mL^?1。这些结果证明了该化合物具有良好的抗菌活性，为新型取代18β-甘草酸的合成提供了有价值的参考，并有助于进一步探索其药用潜力。分子对接研究显示，该化合物的结合自由能（ΔG?=?-9.9 kcal/mol）较高。这些计算结果为观察到的抗菌活性提供了初步的理论支持，表明该化合物可能通过与目标蛋白的关键残基相互作用来抑制细菌的营养吸收。

引言

五环三萜类化合物在自然界中广泛存在，是天然治疗剂的理想骨架。这些化合物不仅参与植物间的通讯、防御和感官调节，还表现出多种药理作用和重要的生物活性[1,2]。18β-甘草酸（18β-GA）是甘草的主要生物活性成分，已被证实具有抗炎、抗菌、抗氧化、保肝、抗癌和抗病毒等多种药理活性[[3], [4], [5], [6], [7], [8], [9], [10], [11]]。18β-GA还可作为先导化合物，为药物化学家提供含有活性骨架的天然模板，使其成为药物开发中的关键资源。例如，甘草酸二铵（Diammonium Glycyrrhizinate）用于治疗肝损伤和慢性肝炎[12]。因此，人们持续关注开发高效的合成方法来制备结构多样且复杂的18β-GA衍生物，以促进药物发现[13]。尽管已经通过不同方法合成了多种18β-GA衍生物，但仍需进一步研究以开发新的合成策略并鉴定潜在的生物活性化合物[[14], [15], [16]]。

磺酰胺化合物含有R-SO₂-NH₂基团，在医药和农药领域具有广泛的生物活性，如抗肿瘤、抗菌等[17], [18], [19]。氯磺酰异氰酸酯（CSI）是一种多功能试剂，因其显著的亲电性而受到广泛关注，常用于在各种化合物中引入磺酰基[20]。此外，苯胺类化合物也具有多种生物活性[21]。本文利用18β-GA、CSI和4-氟苯胺合成了具有良好抗菌活性的新化合物。化合物1的一锅合成方法已在文献中报道（方案1）[22,23]。通过¹H核磁共振（¹H NMR）、¹³C核磁共振（¹³C NMR）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、紫外-可见光谱（UV-Vis）、高效质谱（HRMS）、傅里叶变换拉曼光谱（Raman）和X射线衍射（XRD）对其结构进行了表征。使用Gaussian 09软件套件在B3LYP/6-311+G（2d,p）水平上通过密度泛函理论（DFT）计算了化合物1的最优构象，并将计算结果与实验数据进行了比较。该分析揭示了化合物的物理化学性质，进一步探讨了反应途径及其应用[24,25]。Hirshfeld表面分析（HS）结合计算分析阐明了分子间的相互作用，为结构-性质相关性提供了新的物理见解，这是晶体学分析中常用且实用的方法[26,27]。基于晶体信息文件分析了目标分子对其晶体堆积的贡献。特别是，还通过P. aeruginosa、P. halotolerans、VR E. faecium和C. albicans的最低抑菌浓度（MIC）研究了其抑菌活性。

合成与表征

目标化合物通过“两步”一锅法合成，其结构分别通过¹H NMR、¹³C NMR、FT-IR和MS进行了确认，详见补充材料（图S1-S4）。

晶体学分析

X射线衍射为化合物1的晶体结构分析提供了基本数据和充分的结构信息。该化合物呈四方晶系，空间群为I4，晶胞参数为a?=?23.4472(3) ?、b?=?23.4472(3) ?、c?=?13.5872(6) ?、α?=?90°、β?=?90°、γ?=?90°、V

结论

本文采用了多种光谱技术对化合物(2S,10S-10-(((N-(4-氟苯基)磺酰)氨基甲酰)氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-十七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十二氢 pikene-2-羧酸)进行了研究，其晶体结构通过单晶X射线衍射确定。晶体学研究揭示了分子间的O-H^…O、C-H^…O和N-H^…O氢键相互作用的作用

CRediT作者贡献声明

耿一丁：撰写初稿、数据管理、方法学研究、审稿与编辑。田欣：撰写初稿、数据管理、方法学研究、审稿与编辑。杨子怡：撰写初稿。张一秀：撰写初稿。龚一霞：指导、软件支持、审稿与编辑。

数据可用性

数据可应要求提供。

CRediT作者贡献声明

耿一丁：审稿与编辑、撰写初稿、方法学研究。田欣：审稿与编辑、撰写初稿、方法学研究、数据管理。杨子怡：撰写初稿。张一秀：撰写初稿。龚一霞：审稿与编辑、指导、软件支持。

致谢

本研究使用的分析仪器如下：

傅里叶变换红外光谱（FT-IR）在VERTEX-70V FT-IR光谱仪（Bruker，德国）上记录。

¹H和¹³C核磁共振光谱使用Bruker AVANCE III HD 600 MHz光谱仪（Bruker Bioscience，美国马萨诸塞州比勒里卡）获得。

紫外（UV）吸收光谱在UV757紫外分光光度计（上海精密科学仪器有限公司）上测量。

拉曼光谱使用Jobin Yvon/HORIBA仪器采集。

合成与表征

目标化合物通过“两步”一锅法合成，其结构分别通过¹H NMR、¹³C NMR、FT-IR和MS进行了确认，详见补充材料（图S1-S4）。

结论

综上所述，本文采用了多种光谱技术对化合物(2S,10S-10-(((N-(4-氟苯基)磺酰)氨基甲酰)氧基)-2,4a,6a,6b,9,9,12a-十七甲基-13-氧代-1,2,3,4,4a,5,6,6a,6b,7,8,8a,9,10,11,12,12a,12b,13,14b-二十二氢 pikene-2-羧酸)进行了研究，其晶体结构通过单晶X射线衍射确定。晶体学研究发现了分子间的O-H^…O、C-H^…O和N-H^…O氢键相互作用