《npj Biofilms and Microbiomes》：A colon mimetic screening approach reveals Lactobacillus fermentum as a microbiome-based therapy for COPD
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本研究针对COPD（慢性阻塞性肺疾病）这一严重健康负担，特别是肺气肿有效疗法匮乏的问题，探究了肠道微生物组对肺部炎症的调控作用。研究人员利用个性化药物荟萃分析筛选平台，从重症COPD患者粪便中鉴定出发酵乳杆菌 HEM20792，并在烟雾暴露小鼠模型中证实，口服该菌株可减轻肺气肿病变、改善肺顺应性、调节巨噬细胞和IL-17+淋巴细胞浸润，并增加粪便短链脂肪酸水平。结果表明，发酵乳杆菌 HEM20792 是一种有潜力的、基于微生物组的COPD治疗候选药物，为COPD治疗提供了新的临床前证据。
慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease, COPD)是全球范围内导致发病和死亡的主要疾病之一，特别是其病理特征之一的肺气肿，目前临床治疗选择有限，效果不尽如人意。这就像给肺部健康罩上了一层难以驱散的“烟雾”，患者长期承受着呼吸困难的困扰。近年来，科学家们将目光投向了人体内一个庞大的“隐形器官”——肠道微生物组。越来越多的证据表明，肠道与肺部之间存在着一条神秘的通讯线路，即“肠道-肺轴”(gut–lung axis)。肠道微生物的代谢产物，特别是短链脂肪酸(short-chain fatty acids, SCFAs)，能够像信使一样远程调控肺部的免疫反应和炎症状态。这为探索COPD的新疗法打开了一扇充满希望的新窗口。但如何从浩瀚的微生物中，精准找到那把能够解锁肺部健康、对抗肺气肿的“钥匙”，成为了研究者面临的核心挑战。为了解决这一问题，研究人员开展了一项旨在从微生物组中发掘COPD治疗新策略的研究，并得出了一系列重要结论，该研究最终发表在《npj Biofilms and Microbiomes》期刊上。
为了探索基于微生物组的COPD疗法，研究人员运用了一系列关键技术。他们首先构建了一个结肠模拟个性化药物荟萃分析筛选平台，以重症COPD患者的粪便样本为起点，筛选潜在的益生菌候选菌株。随后，在经烟雾暴露构建的COPD小鼠模型中，对筛选出的菌株进行口服干预。研究中综合运用了肺功能测试、肺部组织病理学分析、转录组测序（RNA sequencing）、单细胞转录组学（single-cell transcriptomics）技术，以及对小鼠粪便的微生物组和短链脂肪酸(SCFAs)进行分析，从而在多维度上评估了干预效果。
研究结果：
LF改善了肺气肿和肺功能：口服 Lactobacillus fermentumHEM20792（LF）能够显著减轻烟雾暴露小鼠的肺气肿样病变，并改善肺的顺应性，表明LF对COPD的核心病理损伤有直接的保护作用。
LF减轻了肺部炎症浸润：病理学分析发现，LF处理减少了肺部巨噬细胞和IL-17+淋巴细胞的浸润，这提示LF能够抑制与COPD进展密切相关的异常免疫反应。
单细胞分析揭示了巨噬细胞亚群的转变：通过单细胞转录组学技术深入分析发现，LF处理促进了肺泡巨噬细胞(AMs)的恢复，并减少了具有促炎和组织损伤特性的C1q+巨噬细胞数量。这表明LF能够重塑肺部免疫微环境，使其从促炎状态向稳态恢复。
转录组学阐明了相关的信号通路变化：对肺组织的转录组测序分析表明，LF干预使被烟雾扰乱的NF-κB（核因子κB）和花生四烯酸(arachidonic acid)代谢通路趋于正常化，并减弱了与IL-17和SPP1（分泌性磷蛋白1）相关的信号传导。这些通路在驱动COPD炎症和细胞外基质重塑中发挥关键作用。
LF提升了肠道代谢产物SCFAs水平：对小鼠粪便的分析显示，补充LF增加了粪便中短链脂肪酸(SCFAs)的含量，这为“肠道-肺轴”的作用机制提供了直接证据，即益生菌可能通过调节肠道代谢产物来远程影响肺部健康。
研究结论与重要意义
本研究通过创新的筛选策略，从COPD患者肠道菌群中鉴定出 Lactobacillus fermentumHEM20792 (LF) 作为潜在的治疗候选菌株。临床前研究表明，口服LF能够通过“肠道-肺轴”，有效减轻烟雾暴露诱导的小鼠肺气肿、改善肺功能，并调节肺部免疫反应。其作用机制涉及增加肠道有益代谢物短链脂肪酸(SCFAs)的产生，并通过调节NF-κB、花生四烯酸、IL-17及SPP1等关键信号通路，促进肺部炎症的缓解和巨噬细胞亚群的有益转变，特别是减少了致病的C1q+巨噬细胞。
这项研究的发现具有重要科学意义和临床转化价值。它不仅为理解COPD的发病机制提供了基于微生物组的新视角，更重要的是，为开发一种全新的、以益生菌为基础的COPD生物疗法提供了坚实的临床前证据。LF作为一种天然、安全的微生物干预手段，有望为目前疗法有限的COPD（尤其是肺气肿）患者带来新的治疗希望，是精准微生物组医学在呼吸系统疾病领域的一个成功探索范例。
