STRATEGIC-1：一项在RAS/BRAF野生型不可切除转移性结直肠癌中比较多线标准治疗序列的随机III期研究

《Signal Transduction and Targeted Therapy》：STRATEGIC-1: multiple-line, randomized, open-label GERCOR-PRODIGE-39 phase III trial in unresectable RAS/BRAF wild-type metastatic colorectal cancer

【编辑推荐】在RAS/BRAFV600E野生型不可切除转移性结直肠癌(mCRC)中，如何最佳排序化疗、抗血管生成药和抗EGFR靶向药，是延长患者获益的关键。STRATEGIC-1研究首次比较“FOLFIRI-西妥昔单抗→mFOLFOX6-贝伐珠单抗”(A组)与“OPTIMOX-贝伐珠单抗→FOLFIRI-贝伐珠单抗→抗EGFR单抗±伊立替康”(B组)两种预设多线治疗策略。结果显示，两组的疾病控制持续时间(DDC)和总生存期(OS)无显著差异，但A组一线客观缓解率(ORR)更高。该研究虽未确立最优序列，但为mCRC的个体化、长程管理策略提供了重要临床数据。

　　

在当今的肿瘤治疗领域，转移性结直肠癌（mCRC）的治疗已进入“武器库”丰富的时代。除了传统的化疗药物（如氟尿嘧啶、伊立替康、奥沙利铂），针对表皮生长因子受体（EGFR，如西妥昔单抗、帕尼单抗）和血管内皮生长因子（VEGF，如贝伐珠单抗、阿柏西普）的单克隆抗体靶向药物已成为标准治疗的重要组成部分。特别是对于RAS和BRAF基因均为野生型的患者，这些靶向药物联合化疗能显著改善临床结局。然而，药物的增多也带来了“甜蜜的烦恼”：面对多种有效药物，医生该如何为患者规划最佳的治疗顺序？是先使用抗EGFR药还是抗VEGF药？不同药物组合之间如何衔接？不合理的用药顺序，可能会让患者错失接受所有有效药物的机会，反而影响长期生存。由于缺乏高级别证据指导，临床实践中的治疗排序存在很大差异。为了回答“如何为RAS/BRAF野生型mCRC患者制定最优的多线治疗策略”这一核心临床难题，GERCOR-PRODIGE协作组设计并开展了STRATEGIC-1研究，其结果发表在《Signal Transduction and Targeted Therapy》杂志上。

为开展这项研究，研究人员主要应用了以下几项关键技术方法：首先是前瞻性、多中心、随机、开放标签的III期临床试验设计，在法国、以色列、爱尔兰的72个中心入组患者。研究采用1:1随机分组，比较两种预设的完整治疗序列。其次，严格的患者分子筛选是关键，所有入组患者需经本地检测确认为KRAS、NRAS、BRAF^V600E野生型。疗效评估采用RECIST 1.1标准，主要终点是创新的“疾病控制持续时间”（DDC），它涵盖了策略内各线治疗的无进展生存期（PFS）之和。安全性依据NCI-CTCAE v4.0标准评估，并通过EORTC QLQ-C30量表进行健康相关生活质量（HRQoL）分析。统计分析基于改良意向治疗（mITT）人群，使用Kaplan-Meier法和Cox比例风险模型。

研究结果

患者

2013年10月至2019年5月，共随机分组424例患者，其中263例经确认的RAS/BRAF^V600E野生型mCRC患者进入改良意向治疗分析集（A组131例，B组132例）。两组患者的基线特征均衡，中位年龄63.2岁，79.1%的患者为左半结肠原发肿瘤。

疗效

中位随访68.4个月后，研究未达到其主要终点。A组和B组的中位DDC分别为22.8个月和23.5个月，无统计学差异（HR=1.01）。A组的中位总生存期（OS）为40.4个月，B组为34.4个月（HR=1.30），差异也未达到统计学显著性。两组的策略失败时间（TFS）也相似。然而，在一线治疗中，A组（FOLFIRI-西妥昔单抗）的客观缓解率（ORR）显著高于B组（mFOLFOX7-贝伐珠单抗），分别为82.4%和65.4%。在后续治疗中，两组的疗效指标（ORR、PFS、OS）均无显著差异。值得注意的是，B组中仅37.9%的患者最终接受了计划中的三线抗EGFR治疗，其ORR仅为12.5%，中位PFS为4.4个月。

原发肿瘤部位

在占多数的左半结肠癌患者（79.1%）中，A组（抗EGFR起始）的ORR（89.1% vs 66.4%）和OS（44.2个月 vs 35.8个月）在数值上优于B组，但DDC、TFS和PFS无显著差异。在右半结肠癌亚组中，也观察到A组OS更优的趋势。

转移灶手术

两组分别有27.9%（A组）和21.2%（B组）的患者接受了转移灶切除术，术后中位OS均超过60个月，组间无差异。

安全性

整个治疗策略期间，两组任何级别不良事件（AE）发生率相近（A组99.2%，B组97.7%），3-4级AE发生率也相当（约72%）。不良事件类型与各方案已知的安全性特征一致。

健康相关生活质量

两组患者的全球健康状况评分直至明确恶化的时间（TUDD）中位数相似，分别为28.0个月（A组）和23.9个月（B组）。

结论与讨论

STRATEGIC-1是首个在RAS/BRAF^V600E野生型mCRC中比较多线标准治疗策略的随机III期研究。其主要结论是，研究未能达到预设的主要终点，未能证实以奥沙利铂为基础化疗联合贝伐珠单抗起始的策略优于以伊立替康为基础化疗联合西妥昔单抗起始的策略。因此，该研究未能确定针对此人群的“最优”治疗序列。尽管如此，研究提供了极具价值的临床见解：起始使用FOLFIRI-西妥昔单抗（A组）展现了优于既往试验报告的疗效，ORR高达82.4%，中位OS达40.4个月，这可能与本研究排除了预后更差的BRAF^V600E突变患者有关。而B组中抗EGFR药物作为三线治疗的疗效较低（ORR 12.5%），研究者推测这可能与之前长期的贝伐珠单抗暴露有关，临床前研究表明抗VEGF治疗可能通过增加循环VEGFA水平而削弱后续抗EGFR药物的疗效。

讨论部分深入分析了结果的意义。尽管CALGB/SWOG 80405研究显示一线使用西妥昔单抗或贝伐珠单抗的OS无差异，但FIRE-3和PARADIGM研究则支持抗EGFR联合化疗的OS获益。本研究在一线观察到的ORR显著差异，以及左半结肠癌患者从抗EGFR起始治疗中获得的OS数值优势，都与肿瘤部位影响靶向药疗效的已知生物学背景一致。研究者指出，尽管通过RAS/BRAF检测进行了患者筛选，野生型群体内部仍存在异质性。未来需要结合更广泛的分子谱分析（如HER2、MET扩增等）和液体活检技术，以进一步优化患者分层和治疗排序。本研究也存在一些局限性，例如样本量可能限制统计效力，微卫星不稳定性（MMS）检测非强制等。总之，STRATEGIC-1研究凸显了在mCRC长程管理中，比较整体治疗策略而非单一药物疗效的重要性。虽然未能给出明确的序列答案，但它为临床实践提供了在精准分子分型下，两种积极治疗策略都能使患者获得长期生存（中位OS均超过34个月）的重要数据，并指明了未来通过更精细的分子标志物指导个体化治疗序列的方向。