《Nature Communications》：Plasma phosphorylated tau 217 and longitudinal trajectories of Aβ, tau, and cognition in cognitively unimpaired older adults
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【编辑推荐】阿尔茨海默病(AD)病理在症状出现前可隐匿进展长达20年。如何在认知未受损(CU)阶段早期识别高风险个体是AD预防的关键难题。本研究利用哈佛老龄化脑研究(HABS)队列的长期数据，探究了基于质谱的血浆磷酸化tau 217百分比(%pTau217)能否预测淀粉样蛋白-β(Aβ)和tau的PET累积及后续认知下降。结果表明，基线%pTau217水平越高，Aβ和tau的PET累积速度越快，最终认知下降也越显著。即使在基线Aβ PET阴性(A-)的个体中，较高的%pTau217也能预示未来Aβ和tau PET信号的升高。这提示，在CU老年人中，极低的%pTau217水平与AD病理累积和认知下降的风险极小，为利用血液生物标志物进行AD早期筛查和风险分层提供了重要依据。
阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease, AD)是全球最常见的晚发性痴呆病因，影响着数百万老年人的健康与生活。尽管近年来针对淀粉样蛋白-β(Amyloid-β, Aβ)的疾病修饰疗法已显示出减缓疾病进展的潜力，但成功干预的关键在于“早”——在不可逆的神经退行性变发生之前，在临床症状尚未出现的“临床前期”就识别出那些正在走向AD的个体。然而，当前的“金标准”检测手段，如脑脊液检测或Aβ正电子发射断层扫描(PET)，因其有创性、高成本或可及性有限，难以用于大规模人群筛查。近年来，血液生物标志物，特别是血浆中tau蛋白在第217位苏氨酸磷酸化的形式(phosphorylated tau 217, pTau217)，以其无创、便捷和成本相对较低的优势，成为破局希望。它已被证实能准确反映大脑中的Aβ和tau病理负担，甚至用于AD诊断。但一个核心问题仍未完全阐明：在那些看起来完全健康的认知未受损(Cognitively Unimpaired, CU)老年人中，血浆pTau217水平能否像一位“先知”那样，预测未来数年乃至十数年里Aβ和tau病理的累积轨迹，以及最终的认知命运？为了回答这个问题，一项发表在《自然·通讯》(Nature Communications)上的研究，利用一个长期随访的前瞻性队列，为我们揭示了血浆pTau217在AD最早阶段的预测潜力。
本研究主要依托哈佛老龄化脑研究(Harvard Aging Brain Study, HABS)这一前瞻性队列。研究团队对317名基线时认知未受损的老年人进行了平均长达8年的随访，采集了他们的血液样本用于质谱法检测血浆%pTau217（即pTau217占总tau217的百分比），并同步进行了多次Aβ PET（使用11C-PiB示踪剂）和tau PET（使用flortaucipir示踪剂）扫描以及年度神经心理学评估（采用PACC5复合评分）。通过构建线性混合效应模型、生存分析和路径分析等统计方法，系统分析了基线%pTau217与纵向Aβ积累、tau积累及认知下降之间的关联。
更高血浆%pTau217与早期AD阶段纵向Aβ积累相关
研究发现，基线血浆%pTau217水平与基线Aβ PET负担强相关，其区分Aβ阳性(A+)与阴性(A-)的效能很高（AUC=0.94）。更重要的是，在长达数年的随访中，更高的基线%pTau217水平预示着更快的纵向Aβ PET累积速度。这一关联甚至在基线时Aβ PET阴性（A-）的亚组，以及Aβ负担极低（Centiloid<10）的亚组中依然显著。生存分析进一步显示，在基线A-的个体中，%pTau217水平越高，未来进展为Aβ阳性(A+)的风险也越高。
血浆%pTau217的纵向增加似乎先于A-到A+的进展
通过配对分析同一年份的%pTau217和Aβ PET数据，研究者观察到两者的变化轨迹呈S型曲线，提示%pTau217的升高可能先于显著的皮质Aβ积累。根据基线状态将参与者分组后发现，处于“A-/低%pTau217”状态的个体很少进展为A+，而处于“A-/中高%pTau217”状态的个体则具有异质性，其中一部分会进展为A+，另一部分%pTau217则会回落。值得注意的是，几乎所有从A-进展为A+的个体，在其转为A+时，%pTau217均已处于中高水平。
更高血浆%pTau217与纵向内侧颞叶及新皮质tau积累相关
研究进一步探索了%pTau217与tau病理积累的关系。更高的基线%pTau217与更快的内侧颞叶区（以内嗅皮层为代表）和新皮质区（以下颞叶皮层为代表）的tau PET积累速度相关。对于内侧颞叶tau，即使在校正了基线Aβ后，%pTau217的预测关联仍然存在，甚至在基线Aβ阴性的亚组中也观察到显著关联。而对于新皮质tau，其积累通常发生在Aβ升高的背景下，因此%pTau217的预测作用在基线Aβ阴性亚组中不显著。全脑区域分析显示，%pTau217的升高与颞顶叶和杏仁核等AD典型早期tau累积区域的tau积累加快有关。
更高血浆%pTau217与更显著的认知下降相关，该效应由纵向Aβ和tau积累介导
在认知层面，更高的基线%pTau217水平与更快的纵向认知下降（PACC5评分下降）相关。但这种关联主要存在于基线Aβ阳性(A+)的个体中；在基线Aβ阴性(A-)的个体中，即便随访近8年，%pTau217也未显示出预测认知下降的能力。最后，路径分析整合了上述发现，描绘出一个可能的病理级联过程：更高的基线%pTau217水平与更快的Aβ积累(ΔAβ)相关，后者进而导致更快的新皮质tau积累(ΔITC-Tau)，而新皮质tau的积累则直接关联到随后的认知下降(ΔPACC5)。基线%pTau217对认知下降的影响，主要是通过加速Aβ和tau病理积累这一间接通路实现的。
研究结论与意义
本研究通过对认知未受损老年人长期随访数据的深入分析，系统阐明了血浆%pTau217在AD临床前阶段的预测价值。核心结论表明，血浆%pTau217不仅是反映当前AD病理的优异生物标志物，更能作为一种预测性指标：在认知正常的老年人中，较高的%pTau217水平预示着未来更快的Aβ和tau病理累积速度，并最终通过这一病理加速过程导致更显著的认知下降。即使在传统Aβ PET检测尚未发现异常的个体中，%pTau217的升高也已能提示未来的病理进展风险。相反，极低的%pTau217水平则意味着未来数年发生显著AD病理累积和认知下降的风险极低。
这项研究具有重要的转化意义。首先，它强力支持将血浆pTau217用于AD的早期筛查和风险分层。根据%pTau217水平，可将认知未损的老年人群划分为不同风险层级：极低水平者可能无需频繁筛查；中度升高者属于中间风险群体，需要监测其变化趋势；而高水平者则高度提示已处于临床前AD阶段。其次，研究提示基于血液生物标志物的动态监测（例如，%pTau217的纵向升高）可能比单次检测更能精准识别那些即将发生病理转换的高危个体，这对于筛选AD预防性临床试验的入组人群、优化筛查策略具有重要价值。最后，研究揭示了%pTau217、Aβ积累、tau积累和认知下降之间的时序与量化关系，加深了我们对AD最早阶段病理生理演变过程的理解。尽管研究存在如未分析血浆Aβ指标、人群代表性有限等局限性，但其结果无疑为推动血液生物标志物从诊断工具向预后与预测工具迈进提供了关键证据，为未来实现阿尔茨海默病的超早期干预和精准防控奠定了坚实基础。
