综述：呼吸系统疾病中的铜稳态失调与铜死亡

《Experimental Lung Research》：Copper homeostasis dysregulation and cuproptosis in respiratory diseases

本综述聚焦铜死亡（cuproptosis）——一种新发现的、由铜离子积累诱发的程序性细胞死亡方式，系统阐述了其在肺癌、慢性阻塞性肺疾病、哮喘、肺纤维化、肺动脉高压等多种呼吸系统疾病中的关键作用与调控机制，探讨了靶向铜稳态（如铜离子载体与螯合剂）的诊疗潜力，为相关疾病的精准防治提供了新视角。

　　

引言：铜的双重角色与新型细胞死亡

铜是人体必需的微量元素，参与血红蛋白合成、能量代谢、抗氧化反应等多种关键生理过程。然而，铜的稳态一旦失衡，便会引发包括凋亡、焦亡、铁死亡等多种细胞死亡。2022年，一种全新的、由过量铜离子直接触发的程序性细胞死亡方式被揭示，并被命名为“铜死亡”。这种死亡方式依赖于铜离子在线粒体内的积累，通过干扰三羧酸（TCA）循环，引发铁硫（Fe-S）簇蛋白失稳和脂酰化蛋白聚集，最终导致非凋亡性的细胞死亡。它在肺癌、慢性阻塞性肺疾病等呼吸系统疾病的发病机制中扮演着越来越重要的角色。

铜死亡的核心机制：从线粒体扰动到蛋白聚集

铜死亡的发生始于铜离子的异常积累。摄入的铜在肠道被吸收，并通过铜转运蛋白1（CTR1）等进入细胞。在细胞内部，过量的铜离子会被转运至线粒体。在那里，铁氧还蛋白1（FDX1）将二价铜（Cu²⁺）还原为更具反应性的一价铜（Cu⁺）。这些Cu⁺会与TCA循环中的脂酰化蛋白（如二氢硫辛酰胺S-乙酰转移酶DLAT）结合，导致这些蛋白质发生寡聚化，并破坏铁硫（Fe-S）簇蛋白的稳定性。这种“蛋白毒性应激”最终引发细胞死亡。

目前已知有12个基因与该通路密切相关，其中包括7个促铜死亡基因（如FDX1、DLAT）、3个抑铜死亡基因（如金属调节转录因子1MTF1）和2个铜转运蛋白基因。铜死亡不能被传统的凋亡、铁死亡等抑制剂所阻断，表明其是一条独立的死亡通路。有趣的是，它又与铁死亡、凋亡、焦亡等存在“串扰”，共享线粒体代谢、活性氧（ROS）、谷胱甘肽（GSH）等关键调节枢纽。

铜死亡与呼吸系统疾病的“纠葛”

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  肺癌：大量研究证实，肺癌患者血清和肿瘤组织中铜水平升高。铜不仅通过激活缺氧诱导因子-1α（HIF-1α）和血管内皮生长因子（VEGF）途径促进肿瘤血管生成，还能激活PI3K/AKT等促生存信号通路。有趣的是，铜死亡在此扮演“双刃剑”角色：一方面，p53等抑癌基因可通过重塑细胞代谢（如抑制糖酵解、增强TCA循环）增加癌细胞对铜死亡的敏感性；另一方面，癌细胞也可能通过逃逸铜死亡来促进自身生长。基于铜死亡相关基因构建的预后评分模型，已显示出预测肺癌患者生存、免疫微环境及靶向/免疫治疗疗效的潜力。
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  慢性阻塞性肺疾病：铜稳态失调与COPD的发生发展密切相关。研究发现，COPD患者血清和肺组织中的铜水平异常。铜缺乏会抑制赖氨酰氧化酶（LOX）的活性，而LOX是维持肺弹性纤维交联的关键酶，其活性不足可导致肺气肿。相反，铜过量则会通过激活转化生长因子-β（TGF-β）/Smad通路，经LOX家族成员（如LOXL2）促进肺纤维化，这与COPD的病理改变相关。此外，吸烟等环境暴露因素会加剧铜介导的氧化应激，参与COPD的发病。
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  哮喘：哮喘患者体内也常观察到铜水平升高。暴露于含铜的细颗粒物（PM_2.5）或氧化铜纳米颗粒（CuO NPs）会加剧气道高反应性、炎症和Th2型免疫反应。铜依赖性酶，如铜锌超氧化物歧化酶（CuZn-SOD）的活性在哮喘患者中降低，加剧了氧化应激。最新研究还发现，过敏性哮喘患儿的CD4⁺T细胞中铜死亡水平降低，提示铜死亡通路可能参与了哮喘的免疫调节紊乱。
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  肺纤维化：在特发性肺纤维化等疾病中，肺泡灌洗液和尿液中的铜水平升高。铜暴露可通过ROS-自噬通路诱导上皮-间质转化（EMT），并激活TGF-β1-MAPK信号，促进胶原沉积和纤维化重塑。关键的是，铜激活的LOX，特别是LOXL2，能直接催化细胞外基质（ECM）中胶原和弹性蛋白的交联，导致肺组织僵硬，是驱动肺纤维化的核心环节。
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  肺动脉高压：肺动脉高压患者血清铜水平上升，缺氧可上调肺动脉平滑肌细胞中CTR1和ATP7A的表达，促进铜摄取，进而增强LOX活性，推动肺血管重塑。尽管铜死亡在其中的直接证据尚少，但铜螯合剂已被证实可抑制肺动脉内皮细胞的异常增殖，提示调控铜稳态可能具有治疗潜力。
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  肺部感染：在感染过程中，宿主会通过巨噬细胞等免疫细胞在感染部位聚集铜，利用铜的毒性攻击病原体，形成“营养免疫”。例如，结核分枝杆菌感染形成的肉芽肿中铜含量显著升高。有趣的是，类似铜死亡的机制（“类铜死亡”）也在细菌中被发现，即过量铜离子可导致细菌TCA循环关键蛋白聚集和代谢紊乱，从而实现抗菌作用，这为开发新型抗菌策略提供了思路。

靶向铜稳态：从治疗潜力到临床挑战

针对铜死亡和铜稳态，目前主要有两大治疗策略：

1. 1.
   铜离子载体：如双硫仑（DSF）、伊列司莫（elesclomol），它们能携带铜离子进入细胞（尤其是线粒体），诱导铜死亡，在癌症治疗中展现出潜力。新型纳米材料（如铜基金属有机框架Cu-MOF）也被设计用于特异性触发肿瘤细胞的铜死亡。
2. 2.
   铜螯合剂：如四硫钼酸铵（TTM）、D-青霉胺（DPEN），通过降低生物可利用的铜水平，抑制LOX活性、血管生成和纤维化，在肺纤维化、肺动脉高压等疾病的动物模型中显示出治疗效果。

此外，放射性铜-64（⁶⁴Cu）在正电子发射断层扫描（PET）成像中显示出作为肿瘤示踪剂的潜力。而基于“类铜死亡”机制设计的纳米抗菌材料，也为对抗耐药菌感染提供了新武器。

然而，该领域仍面临诸多挑战：铜死亡在生理和多数病理状态下的发生证据尚不充分；其与其他细胞死亡通路的交互网络复杂；铜调节疗法的系统性毒性和可能产生的耐药性；以及缺乏用于患者分层和治疗监测的生物标志物。未来需要更深入的机制研究、严格的临床前验证和精心设计的临床试验，以推动这一新兴领域向临床转化，为呼吸系统疾病的防治开辟新的道路。