《Leukemia & Lymphoma》：Effect of age and sex on cardiovascular outcomes among patients with chronic lymphocytic leukemia treated with Bruton tyrosine kinase inhibitors: a propensity matched analysis
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为解决布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）时，年龄和性别对心房颤动（AF）风险的综合影响尚不明确的问题，研究人员基于大型真实世界数据库开展了匹配队列研究。结果显示，AF风险随年龄增长而升高，且男性风险普遍高于女性，其中伊布替尼治疗下≥75岁男性AF发生率接近三分之一。这提示在选择CLL治疗方案和制定BTKi治疗前/期间心血管监测策略时，需重点考虑患者年龄与性别。
在慢性淋巴细胞白血病（CLL）及其非循环对应体小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）的治疗舞台上，靶向药物布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）如伊布替尼的出现，极大地改善了患者的疾病结局，包括那些具有高风险细胞遗传学特征的患者。然而，这些高效药物也带来了一项棘手的“副作用”挑战——心血管不良事件，特别是心房颤动（AF）和高血压（HTN）。这不仅可能影响患者的生活质量，在部分情况下甚至会导致治疗中断或终止。尽管第二代BTKi如阿卡替尼被设计为具有更高的激酶选择性，旨在减少脱靶效应，且已有证据表明其AF和HTN的发生率低于伊布替尼，但这些心血管毒性事件如何与患者的个体特征——尤其是年龄和生物学性别——相互作用，仍然是一个重要的知识空白。鉴于男性CLL患者以及高龄患者本身预后较差，且可能因多病共存、多重用药和生理韧性下降而更易受到BTKi相关心血管并发症的影响，厘清年龄与性别的综合影响，对于临床医生权衡不同治疗方案的利弊，并为开始BTKi治疗的患者制定个体化的心血管评估与监测计划，具有至关重要的意义。
为了填补这一知识空白，一项发表在《Leukemia & Lymphoma》上的研究，利用TriNetX这一大型真实世界研究平台，对接受了伊布替尼或阿卡替尼治疗的CLL/SLL患者进行了深入分析。研究人员应用倾向评分匹配（PSM）来生成平衡了基础特征的男性和女性匹配队列，并比较了他们在三年随访期内AF/扑动、HTN以及全因死亡率的发生率。该研究的主要技术方法包括：基于国际疾病分类第十版临床修订（ICD-10-CM）代码和药物记录，从包含约8000万个体（主要在美国）的TriNetX数据库中识别并筛选出接受伊布替尼或阿卡替尼治疗的成年CLL/SLL患者队列。通过1:1最近邻贪婪匹配算法的逻辑回归进行倾向评分匹配，以控制人口统计学、合并症和用药等混杂变量，并使用绝对标准化均数差（SMD）评估匹配质量。结局分析主要采用Kaplan-Meier方法和Log-rank检验来比较不同性别和年龄组（全年龄段、18-74岁、≥75岁）患者的累计事件率，并利用Cox比例风险模型计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。此外，为更精确估计新发事件，还进行了敏感性分析，即在分析AF/扑动和HTN时分别排除了有相应病史的患者，并使用Aalen-Johansen法评估了将死亡作为竞争风险时的累计发生率函数。
研究结果如下：
研究人群：经过倾向评分匹配后，最终的伊布替尼队列由2,656名男性和2,656名女性组成，阿卡替尼队列则由1,555名男性和1,555名女性组成。各队列按年龄进一步细分。
AF/扑动结局：
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伊布替尼队列：接受伊布替尼治疗的患者中，AF/扑动的3年累计事件率随年龄增长而显著上升，并且男性在所有年龄段的发生风险均显著高于匹配的女性。在敏感性分析（排除既往有AF病史的患者）中，男性新发AF的风险依然更高。其中，在≥75岁的患者中，男性AF发生率高达31.9%，而女性为23.2%；在18-74岁年龄组，近三分之一的≥75岁男性发生了AF，而相比之下，只有不到十分之一的18-74岁女性发生AF。
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阿卡替尼队列：在阿卡替尼治疗的患者中，AF的3年累计事件率同样随年龄增长。在整体分析中，男女性别间无显著差异。然而，在敏感性分析中，对于≥75岁且无AF病史的患者，男性的新发AF风险显著高于女性（12.0% vs 7.1%）。在未接受过BTKi治疗的患者亚组中，也观察到了相似的模式。
HTN结局：
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在伊布替尼和阿卡替尼治疗的患者中，HTN的3年累计事件率均随着年龄增长而升高。然而，无论是在整体分析还是敏感性分析中，男性和女性之间的HTN风险均未观察到统计学上的显著差异。
全因死亡率：
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伊布替尼队列：在18-74岁的患者中，男性的全因死亡率显著高于女性（13.7% vs 10.9%）。但在≥75岁年龄组和全年龄段，未观察到显著的性别差异。
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阿卡替尼队列：在所有年龄组中，男性和女性之间的全因死亡率均无显著差异。在未接受过BTKi治疗的患者亚组中，死亡率也未见性别差异，但随年龄增长而升高。
将死亡作为竞争风险的分析结果与上述主要发现模式一致。
研究结论与讨论揭示了重要的临床意义。这项基于真实世界证据的研究首次详细描述了CLL/SLL患者接受BTKi治疗时心血管结局在性别和年龄上的特异性差异。核心结论是，无论是伊布替尼还是阿卡替尼治疗，AF和HTN的风险均随年龄增长而增加。更重要的是，在接受伊布替尼治疗的患者中，男性在所有年龄组发生AF的风险都显著高于女性，这一差异在无AF病史的患者中依然存在。尽管阿卡替尼的整体AF风险较低，但≥75岁的老年男性患者新发AF的风险仍然显著高于同龄女性。这为临床决策提供了关键依据。
讨论部分深入分析了这些发现背后的可能机制。男性对BTKi诱导的AF易感性更高，可能与他们在普通人群中本就具备更多AF易感特征有关，如年龄较大、存在心血管疾病和心房增大等。潜在的机制可能涉及BTKi对人类表皮生长因子受体2（HER2）的抑制（其在维持心肌细胞稳态中起关键作用）或对C末端Src激酶的抑制。关于HTN，尽管在普通人群中男性原发性HTN更为常见，但本研究未发现BTKi相关HTN存在显著的性别差异。作者认为，这很可能是因为研究中的女性大多已绝经，绝经后雌激素介导的血管舒张作用丧失，导致动脉硬化加速和血压升高，从而使其HTN负担与男性相当。对于仅在18-74岁伊布替尼治疗组观察到的男性全因死亡率更高的情况，研究者认为这可能反映了男性更高的背景死亡率、BTKi治疗引发的致死事件率更高，或者是CLL本身更差的生物学特性。在BTKi时代之前，男性已被确定为CLL的不良预后因素。
该研究也指出了自身的局限性，包括回顾性设计、随访期有限、可能存在未测量的混杂因素（如某些合并症、CLL预后因素和治疗依从性），以及缺乏死亡原因记录等。然而，这些发现与美国心脏病学会的建议一致，强调了在接受BTKi治疗的患者，尤其是老年和男性等高危患者中进行心血管评估和监测的重要性。
总而言之，这项研究明确指出，BTKi治疗期间发生AF的风险随着年龄增长而增加，并且男性风险高于女性。特别值得注意的是，在开始伊布替尼治疗的三年内，近三分之一的≥75岁男性患者会发生AF，而相比之下，只有不到十分之一的18-74岁女性会发生AF。尽管既往研究显示阿卡替尼的AF总体风险较低，但老年男性相较于年轻女性仍显得更为脆弱。这些发现强调，在为CLL患者选择不同治疗方案，以及为即将开始BTKi治疗的患者制定治疗前和治疗期间适当的心血管评估策略时，必须充分考虑患者的年龄和性别因素。
