Integration of Longitudinal MRI and Biopsy Whole Slide Images for Early Prediction of Neoadjuvant Therapy Response and Personalized Management in Breast Cancer: A Multicenter Retrospective and Prospective Study

《Cancer Letters》：Integration of Longitudinal MRI and Biopsy Whole Slide Images for Early Prediction of Neoadjuvant Therapy Response and Personalized Management in Breast Cancer: A Multicenter Retrospective and Prospective Study

　　

目的： 新辅助治疗（Neoadjuvant Therapy, NAT）期间的早期治疗反应预测对于乳腺癌的及时治疗方案调整至关重要。联合捕捉来自纵向影像学（longitudinal imaging）的动态肿瘤演变与来自活检的肿瘤微环境线索，能够提升预测性能，并促进开发辅助临床医生管理NAT的个性化工具。 方法： 研究人员提出了一种多模态框架RePALM，该框架整合了临床信息、NAT前MRI、活检病理学以及第2周期NAT后MRI。该模型基于来自四个回顾性队列的2604例患者进行开发和验证，并在一个包含72例患者的前瞻性队列（ChiCTR.org.cn, ChiCTR2400079698）中进行了进一步评估。逐步整合策略使得评估每种模态的增量价值成为可能。模型性能通过与放射科医生的阅片研究进行基准测试，其预测结果进一步与RECIST 1.1结合用于探索性的反应分层。此外，还进行了转录组学分析以提供生物学可解释性。 结果： RePALM在回顾性和前瞻性验证队列中均表现出稳定的性能，AUROC（受试者工作特征曲线下面积）为0.8730–0.8970，AUPRC（精确率-召回率曲线下面积）为0.7450–0.8140。在NAT两个周期后，RePALM识别出了约90%的非病理完全缓解（non-pCR）患者，使得早期考虑手术干预或试验入组成为可能。研究进一步表明，逐步纳入多模态信息显著增强了预测准确性。该模型还提高了初级放射科医生的评估表现。RePALM衍生的评分对无事件生存期（Event-Free Survival, EFS）具有独立的预后价值，而转录组分析揭示了治疗敏感性通路的富集，强调了其生物学合理性。 结论： RePALM整合了纵向MRI和活检病理学来预测NAT的早期反应，证实了其与生存期和潜在生物学过程的关联，支持其在乳腺癌个体化治疗管理中的潜在效用。

论文解读：基于纵向MRI与活检全切片图像的乳腺癌新辅助治疗反应早期预测及个性化管理

本研究由中国科学院自动化研究所分子影像重点实验室等机构的研究人员合作完成，旨在解决乳腺癌新辅助治疗（NAT）期间早期反应预测的关键临床难题。新辅助治疗是乳腺癌的标准治疗策略之一，有助于肿瘤降期并提高保乳手术的可行性，但其疗效在不同分子亚型间差异显著，且病理完全缓解（pCR）这一最佳疗效指标仅在术后才能最终确认。目前的影像学评估手段如RECIST 1.1虽广泛应用，但在早期评估中受限于肿瘤异质性、假性进展等因素，导致与术后病理结果的一致性较差。因此，开发一种能够整合多时间点影像与病理微观特征的精准预测工具具有重要的临床意义。该研究成果已发表于《Cancer Letters》。

为实现这一目标，研究人员开发了名为RePALM的多模态预测模型。在技术方法上，研究采用了多中心回顾性与前瞻性设计，共纳入了来自四个回顾性队列的2604例患者及一个包含72例患者的独立前瞻性队列。数据采集涵盖了NAT前MRI、第2周期NAT后MRI以及治疗前活检全切片图像（WSIs）。关键技术包括：采用基于nnU-Net v1的分割模型自动生成肿瘤掩膜并经人工校正；利用CONCH基础模型将WSI编码为768维特征向量；构建了结合双U-Net架构的MRI模型与基于注意力池化的多示例学习（MIL）WSI模型，并通过分阶段训练策略整合临床、影像及病理特征，最终形成RePALM模型。此外，研究还通过决策曲线分析（DCA）、Grad-CAM、SHAP值分析及RNA测序等手段验证了模型的临床效用与生物学机制。

患者特征

研究纳入的患者群体基线特征显示，各训练集与外部验证集之间除临床分期外无显著差异。回顾性队列中pCR发生率在26.9%至36.9%之间，前瞻性队列中为33.3%，这为模型验证提供了具有代表性的数据基础。

RePALM的性能表现

在内部及外部验证队列中，RePALM均展现出优异的预测效能，AUROC稳定在0.8731至0.8912之间，前瞻性验证队列中AUROC更是达到了0.8967。这表明该模型具有良好的泛化能力与鲁棒性，能够在不同的临床环境中稳定运行。

亚组分析与预后价值

亚组分析显示，RePALM在不同年龄、绝经状态及临床分期中表现一致。值得注意的是，虽然模型在HR+/HER2-亚型中表现最佳（AUROC: 0.9207），但在三阴性（TN）和HER2+亚型中仍有提升空间。Kaplan-Meier分析证实，基于RePALM预测的pCR分组与金标准pCR分组在无事件生存期（EFS）上具有显著的预后区分度（p = 0.033）。

多模态信息增量整合驱动模型性能提升

通过逐步整合不同模态信息，研究量化了各模态的贡献度。仅使用临床变量（ReC）的AUROC为0.7228，加入NAT前MRI（ReM）略有提升，而整合活检WSI（RePAM）带来了显著提升（AUROC 0.8399）。最终，加入第2周期NAT后MRI形成的RePALM模型将AUROC提升至0.8893。决策曲线分析（DCA）进一步证明，RePALM相比单一模态模型能带来更高的临床净获益。

个性化治疗管理

通过将RePALM预测与RECIST 1.1评估相结合，研究人员对稳定疾病（SD）或部分缓解（PR）的患者进行了进一步的风险分层。对于被RePALM预测为non-pCR的SD患者，可考虑早期手术或参与临床试验；而对于预测为pCR的PR患者，则可继续维持标准NAT。这种分层策略显示出优化治疗决策的潜力。

对放射科医生评估的补充

阅片研究显示，RePALM的AUROC（0.9277）优于五位不同资历的放射科医生的平均水平（0.7920）。在RePALM辅助下，放射科医生的准确率平均提升至0.8560，特别是帮助初级医生达到了资深医生的诊断水平，证明了该模型作为临床决策支持系统的实用价值。

模型解释

通过Grad-CAM可视化发现，RePALM不仅关注肿瘤病灶本身，还对瘤周组织给予了高度关注，这有助于捕捉NAT诱导的肿瘤收缩动态。SHAP分析则量化了各模态贡献，结果显示第2周期NAT后MRI贡献最大，其次是活检WSI和NAT前MRI。

基于RNA转录本分析的生物学机制探索

对60例患者进行的RNA测序分析揭示了RePALM预测背后的生物学基础。在预测为pCR的患者中，与自噬、凋亡、凝血和上皮可塑性相关的基因（如TP53INP2, FGB, KRT81, KRT86）上调，而与激素信号、细胞增殖和细胞外基质调节相关的基因（如ESR1, GFRA1, COL2A1）下调。GO和KEGG富集分析进一步证实了这些差异表达基因参与了药物代谢、代谢重编程及细胞应激反应等关键通路。

讨论与结论

本研究通过整合纵向多时间点MRI与预处理活检病理学，成功构建了RePALM模型，实现了乳腺癌NAT反应的早期预测。该模型不仅在回顾性和前瞻性多中心队列中验证了其卓越的预测性能和泛化能力，还通过结合RECIST 1.1标准展示了其在指导个性化治疗调整方面的潜力。研究通过多层次的模型解释（包括生物学、视觉和特征层面）阐明了其内在机制。尽管研究未纳入T2加权或弥散加权等其他MRI序列，且在某些特定分子亚型中表现有待提高，但RePALM作为连接宏观影像学演变与微观病理生物学特征的桥梁，为精准肿瘤学在乳腺癌治疗管理中的应用提供了有力的证据支持。