《Carbohydrate Research》：Expanding the chemical space of d-mannosamine imines – A combined experimental and computational analysis of anomeric and tautomeric equilibria
编辑推荐：
d-甘露糖胺与取代邻羟基肉桂醛合成的Schiff碱首次系统研究，揭示其晶体结构中烯胺为主，溶液异构平衡受电子效应和氢键影响，能量 barriers低于7 kcal/mol，Anomer化由外/内效应主导。
康塞普西翁·索萨-吉尔（Concepción Sosa-Gil）、埃斯特·马塔莫罗斯（Esther Matamoros）、佩德罗·辛塔斯（Pedro Cintas）和胡安·C·帕拉西奥斯（Juan C. Palacios）
西班牙埃斯特雷马杜拉大学（Universidad de Extremadura）理学院有机与无机化学系，以及水资源、气候变化与可持续发展研究所（Instituto del Agua, Cambio Climático y Sostenibilidad, IACYS），邮编06006，巴达霍斯（Badajoz）
摘要
本文首次系统研究了由d-甘露胺（2-氨基-2-脱氧-d-甘露糖）和取代的o-羟基苯甲醛（水杨醛）衍生的席夫碱（Schiff bases）。与其他天然丰富的糖胺（如D-葡糖胺或D-半乳糖胺）相比，令人惊讶的是，仅报道了少数d-甘露胺席夫碱的存在，而这些席夫碱常被错误地鉴定为亚胺互变异构体。实际上，在晶体结构中，烯胺（enamines）可能是主要或唯一的互变异构体。本文重新审视并纠正了之前的错误鉴定结果，并提供了这类通过氢键形成的D-甘露胺席夫碱的有效合成方法。通过光谱学和计算方法详细探讨了溶液中的异构平衡和互变异构过程。除非苯环上存在强吸电子基团，否则烯胺是主导形式。互变异构的能垒非常低，在气相中低于7 kcal/mol，在DMSO中低于5 kcal/mol。异构化过程主要受exo-和endo-异构效应的控制，因为正如我们最近所证明的，由于D-甘露糖C2位点的轴向结构，氮原子与异构位点之间的分子内氢键作用无法驱动反向异构化（RAE）。然而，d-甘露胺水杨亚胺（d-mannosamine salicylimines）表现出强烈的分子内氢键，这有助于形成的伪芳香杂环的π电子离域。
引言
D-甘露糖是自然界中最丰富的单糖之一，其在生物学和食品科学中的重要性已得到充分证实[1]、[2]。此外，甘露糖基化衍生物能够通过与甘露糖受体的结合相互作用，将生物分子递送到特定类型的细胞[3]。尽管如此，与其他主要己糖相比，d-甘露糖作为碳水化合物骨架或在化学合成中的应用仍然较为有限[4]。寡甘露聚糖的从头立体控制合成可能需要邻基的参与来构建具有1,2-反式轴向糖苷键的α-异构体，而通常需要后糖基化步骤才能实现β-甘露聚糖特有的1,2-顺式赤道键[5]。正如在醛糖中所预期的那样，这些构型特征会显著影响进一步的异构化和异构化过程，尤其是在C-1和C-2位点发生取代后。在20世纪初首次报道的2-氨基-2-脱氧醛糖的席夫碱中，这一现象尤为明显[6]、[7]。由d-葡糖胺（1）、d-半乳糖胺（2）和2-氨基-2-脱氧庚吡喃糖（尤其是2-氨基-2-脱氧-d-甘油-l-葡糖-庚吡喃糖（3）衍生的席夫碱已被广泛研究[8]、[9]、[10]、[11]、[12]、[13]、[14]、[15]、[16]、[17]、[18]、[19]、[20]、[21]、[22]、[23]、[24]、[25]、[26]。这与具有轴向氨基的2-氨基-2-脱氧醛糖（如d-甘露胺（4）衍生的席夫碱的稀缺性形成对比。
事实上，目前仅描述了2-氨基-2-脱氧-d-甘露糖（5）的2-羟基-1-萘基亚甲基衍生物（27）及其对映体（7）[28]、2-氨基-2-脱氧-talose（6）[22]和3-氨基-3-脱氧-d-葡萄糖（8）[23]。此外，还合成了由2-氨基-2-脱氧庚吡喃糖衍生的席夫碱9和10，它们分别具有d-甘油-d-ido和d-甘油-talo构型[25]。唯一已知的另一种未保护的d-甘露胺席夫碱（4）衍生物是11，它是通过与二乙基乙氧基甲基丙二酸酯（diethyl ethoxymethylene malonate）缩合得到的[29]。值得注意的是，这两种异构体都呈现烯胺结构，在溶液中α-异构体占主导（71%，α-11）。
令人惊讶的是，迄今为止尚未描述出具有真正亚胺结构的d-甘露胺（4）衍生物，而且除非保护异构羟基，否则我们尝试合成它们的所有努力都未能成功。据推测，在d-甘露胺的N-烷基衍生物（14）的合成过程中，可能在还原（Pd/活性炭）2-叠氮-2-脱氧-d-甘露吡喃糖甲基苷（12）与脂肪醛反应时形成了亚胺（见方案1）。该反应首先将叠氮基团还原为胺，随后与醛缩合，从而原位生成相应的亚胺13，最终进一步还原为仲胺。
在早期研究中[31]，曾报道了d-甘露胺的salicylidene衍生物（15）的制备，但仅提供了元素分析结果用于鉴定。此外，还使用苯甲醛衍生的烯胺作为氨基保护基团，例如在涉及1-脱氧-1-硝基-d-甘露吡喃糖衍生物（如16）[32]、[33]的异构平衡实验中。
实际上，席夫碱5和11都具有烯胺结构（见结果与讨论部分），这表明d-甘露胺（4）的其他衍生物也可以从取代的水杨醛获得，这些水杨醛可以呈现酚胺或酮胺/两性离子结构（见方案2）[34]、[35]。由于溶液中和固态下可能存在不同的互变异构体（如X射线衍射所显示的[36]、[37]、[38]），因此精确的结构鉴定具有挑战性。固态15N和13C NMR谱表明，大多数来自水杨醛和烷基或芳基胺的席夫碱（约90%）具有亚胺结构，尽管有时也被报道为两性离子[37]、[38]、[39]。我们还验证了所有来自氨基多元醇TRIS（tris-(hydroxymethyl)aminomethane）的席夫碱在固态下都具有酮胺结构[34]。这类物质的一个显著结构特征是亚胺氮与ortho-氧原子之间存在强分子内氢键，这导致π电子的部分离域。所谓的共振辅助氢键表现出超出静电性质的显著共价性[40]、[41]、[42]，并可能解释了在固态下观察到的热致变色和光致变色现象[43]。
进一步研究碳水化合物衍生物席夫碱结构和动态的动机在于这些物质的广泛多样性和应用潜力。例如，利用水杨醛衍生的席夫碱开展了开创性研究，用于分离和表征天然和合成来源的其它氨基糖[45]、[46]、[47]。多糖的官能化也是可行的，例如壳聚糖（一种由(1→4)-连接的D-葡糖胺单元组成的聚合物）与o-香草醛和苯甲醛的反应[48]。D-葡糖胺salicylidene胺已被用于天然氨基酸的滴定，从而通过增强荧光测量实现低至1.5-3 ppm的检测限[49]、[50]。基于氨基糖和芳香醛的席夫碱可与过渡金属离子形成稳定复合物，可作为光学传感器[51]、[52]、[53]。制备了来自formyl-17-脱氧雌酮和d-葡糖胺的席夫碱铜(II)复合物，以研究其与DNA的相互作用[54]。最近，d-葡糖胺salicylidene和4-硝基水杨酰亚胺席夫碱也被研究作为Al(III)和Zn(II)离子的水溶性化学传感器，在活细胞中显示出高选择性和灵敏度（μM范围）[55]。d-葡糖胺席夫碱的C-N键的立体控制断裂可方便地制备融合氮杂环，即imidazo[1,5-a]吡啶[56]。此外，许多研究报道了这些化合物的广泛生物活性，包括抗真菌、抗细菌、抗疟疾等[57]、[58]、[59]、[60]。最后，不可忽视的是亚胺键形成的可逆性，这为在水和含水生物介质中自组装多种分子结构提供了可能性[61]、[62]。
鉴于上述情况，目前尚不清楚d-甘露胺亚胺的普遍缺失是否归因于实验和/或立体化学障碍。因此，本研究旨在填补这一空白，提供关于未保护的d-甘露胺席夫碱的详细结构分析，以及它们在溶液中的构象变化行为，这些变化可能是由于异构化、互变异构或环开链转化等多种类型引起的。此外，还通过计算评估获得了进一步的见解。
席夫碱的合成
通常，2-氨基-2-脱氧醛糖的席夫碱可以通过相应的氨基糖与芳香醛在含水醇介质中的反应轻松制备，通常会生成固体沉淀[63]、[64]、[65]。因此，在上述条件下，d-甘露胺（4）与多种取代芳香醛（17-31）直接缩合得到了相应的席夫碱。
所有尝试从苯甲醛17-19合成席夫碱32的努力均未成功。
结论
d-甘露胺与取代的水杨醛反应可生成相应的席夫碱，产率不一。当使用某些不含ortho-位置羟基的芳香醛时，反应会失败。以2,4,6-三羟基苯甲醛为例，得到了无法分离的Z/E亚胺对，这一结果与其他脂肪族伯胺的研究结果一致。所有新的席夫碱都表现出...
分析方法和光谱数据采集
所有试剂和溶剂均来自商业供应商，未经进一步纯化即可使用。熔点是在Gallenkamp MPA（英国约克）和Electrothermal IA 9000（英国约克）仪器上测得的，未进行校正。红外光谱在4000-600 cm^-1范围内使用FT-IR Thermo光谱仪（美国马萨诸塞州沃尔瑟姆）记录。固体样品在KBr颗粒（德国达姆施塔特Merck）上记录。核磁共振光谱使用Bruker 400和500 AC/PC仪器测量（卡尔斯鲁厄）。
CRediT作者贡献声明
胡安·C·帕拉西奥斯（Juan C. Palacios）：撰写、审稿与编辑、监督、资金获取、数据管理、概念构思。埃斯特·马塔莫罗斯（Esther Matamoros）：验证、方法学研究。佩德罗·辛塔斯（Pedro Cintas）：撰写、审稿与编辑、监督、资金获取。康塞普西翁·索萨-吉尔（Concepción Sosa-Gil）：方法学研究。
利益冲突声明
作者声明没有利益冲突。致谢
本手稿献给玛丽亚·多洛雷斯·门德斯·科尔德罗（María Dolores Méndez Cordero）以示纪念。数据可用性
所有数据均已包含在手稿中，本研究未使用其他额外信息。利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。致谢
作者感谢埃斯特雷马杜拉自治区-欧洲区域发展基金（Junta de Extremadura-Fondo Europeo de Desarrollo Regional）通过GR21039和GR24020项目对本研究的财务支持。同时，我们也感谢Cénits-Computaex基金会允许我们使用LUSITANIA-II超级计算资源。
