克隆性肥大细胞疾病及其突变特征在成人中的研究：初次表现为肥大细胞活化（过敏反应）与非过敏反应的情况对比——一项联合过敏与血液病学队列研究

《Journal of Asthma and Allergy》：Clonal Mast Cell Disorders and Mutation Profile in Adults Initially Presenting with Mast Cell Activation (Anaphylaxis) versus Non-Anaphylactic Presentations: A Joint Allergy–Hematology Cohort

　　**摘要**
**目的**：在联合过敏-血液学队列中，比较表现为肥大细胞活化（MCA）/过敏性休克的成人克隆性肥大细胞疾病（CMCDs）的诊断效率、临床特征和分子特征与非过敏性表型之间的差异。

**患者与方法**：在这项单中心回顾性研究中，我们回顾了2019年至2024年间在泰国一家三级医院就诊的、年龄≥18岁的患者，这些患者接受了联合过敏-血液学评估，并进行了66基因的髓系下一代测序（NGS）。根据初始临床表现，将患者分为MCA/过敏性休克组和非MCA组。最终诊断遵循世界卫生组织第五版/国际共识分类标准。

**结果**：在24名接受测序的患者中，14名（58.3%）被诊断为MCA/过敏性休克，10名（41.7%）被诊断为非MCA。在MCA/过敏性休克组中，最终诊断包括特发性过敏性休克（IA，n=11）、继发性过敏性休克（n=2）和系统性肥大细胞增多症（SM，n=1）。而在非MCA组中，所有10名患者均被诊断为CMCD（其中SM 6例，皮肤肥大细胞增多症4例）。与非肥大细胞增多症患者相比，肥大细胞增多症患者年龄较大，主要为男性，基线色胺酶水平较高（中位数22.4 ng/mL vs 3.2 ng/mL）。在24名患者中，12名（50%）存在致病性突变：其中6名（25%）存在KIT D816V突变，SM组还存在TET2共突变、DNMT3A R882H和SRSF2 P95热点突变。IA组中很少发现驱动突变。

**结论**：在经过临床筛选并进一步进行骨髓/NGS检测的MCA/过敏性休克患者中，CMCD的诊断效率较低（14名中仅1名，7.1%），但在非MCA的血液学患者中诊断率为100%（10名中10名）。这些发现表明，基于REMAB的风险分层选择方法可能具有实用性，但需要更大规模的前瞻性研究。尽管TET2是最常见的突变基因，但在SM亚组中，KIT D816V突变与西方系统性肥大细胞增多症队列中常见的TET2、DNMT3A和SRSF2共突变相似，提示KIT靶向疗法可能适用于泰国患者。

**图形摘要**：
- 经临床筛选的接受NGS检测的24名患者中，MCA/过敏性休克组的CMCD诊断为7.1%，主要为特发性过敏性休克。
- 非MCA组的CMCD诊断为100%，其中6例为系统性肥大细胞增多症，4例为皮肤肥大细胞增多症。
- 最常见的驱动突变为KIT D816V，在SM组中占85.7%。
- SM组中常见的共突变包括TET2（71%）、SRSF2（57%）和DNMT3A（29%）。
- 50%的患者存在致病性突变，而IA组中驱动突变较少。

**关键词**：过敏性休克；KIT D816V；系统性肥大细胞增多症；肥大细胞活化综合征；下一代测序；REMAB评分

**引言**：
克隆性肥大细胞疾病（CMCDs）是一类克隆性髓系肿瘤，其特征为肥大细胞增生、组织浸润和异常免疫表型，通常由KIT基因的体细胞激活突变（最常见的是KIT D816V突变）引起。

**引用**：
1–3 CMCDs包括系统性肥大细胞增多症（SM，现在被归类为第五版WHO血液淋巴肿瘤分类中的髓系肿瘤）及相关克隆性肥大细胞增生，如单克隆肥大细胞活化综合征（MMAS），其中存在KIT突变且免疫表型异常的肥大细胞，但未满足SM的完全诊断标准。
1, 2 在成人中，最常见的CMCD表型是惰性系统性肥大细胞增多症（ISM），通常不是高度恶性的血液系统肿瘤，但其并发症主要表现为反复出现的肥大细胞介质相关症状（如潮红、低血压或晕厥）和骨骼受累（如骨质疏松）。
1 因此，这些患者不仅在血液科就诊，也经常首先在过敏/免疫科就诊。
4 从过敏/免疫学角度来看，临床医生会评估“肥大细胞活化（MCA）”、“特发性过敏性休克（IA）”或“可能的肥大细胞活化综合征（MCAS）”。
4, 5 成人严重的过敏性休克，尤其是伴有低血压和晕厥且无皮肤表现的病例，现在是隐匿性克隆性肥大细胞疾病的临床警示信号。
5 因此，过敏科医生需要识别出可能患有克隆性疾病的IA或MCA患者，并协调早期与血液科的评估。
1, 4, 5 然而，大多数关于严重过敏性休克与CMCD相关的数据来自欧洲的毒液过敏和肥大细胞增多症研究中心，特别是针对蜂刺过敏和低血压的患者。
5, 6 到目前为止，尚无来自东南亚的队列研究报道在疑似MCA或IA的成人中CMCD的诊断效率/检出率。
3, 5, 6 基于血液学的系列研究通常关注疾病分类、KIT突变状态和预后，但很少描述有助于过敏实践的初始临床表现。
1, 3 现在，靶向下一代测序（NGS）面板常用于髓系肿瘤，以检测信号传导、表观遗传和剪接基因中的重复体细胞突变（如KIT、TET2、ASXL1、SRSF2、RUNX1），细化预后分层，并识别高风险突变组合（如SRSF2/ASXL1/RUNX1 “S/A/R”基因型）。
8 从临床过敏学的角度来看，一个重要的未解决的问题是在实际临床实践中，对于表现出反复MCA或IA的成人，是否有必要常规进行骨髓检查和分子检测。

**本研究目的**：
- 估计在联合过敏-血液学评估和NGS检测中诊断CMCD的效率；
- 比较MCA与非过敏性表型之间的临床特征和最终诊断；
- 使用靶向下一代测序分析潜在的突变谱型。

**材料与方法**：
我们在泰国曼谷的Siriraj医院进行了一项回顾性观察性队列研究，时间范围为2019年1月1日至2024年2月29日。在此期间，内科过敏/免疫科评估了数百例疑似肥大细胞活化（MCA）的患者，以及一些表现出非MCA表型的患者。评估过程基于临床医生的判断，而非系统筛查方法。由于没有标准化方案，因此这部分患者具有较高的风险特征。分析仅包括完成全面过敏-血液学评估并接受靶向NGS的成人。该研究获得了Siriraj医院机构审查委员会（SIRB No. 072/2024 [IRB3]的批准，由于回顾性设计，免除了知情同意书的要求。

**参与者**：
符合条件的人员年龄≥18岁，最终多学科诊断为克隆性肥大细胞疾病（CMCD）或肥大细胞活化类型的疾病（如过敏性休克）。纳入标准严格限于那些在研究期间完成全面诊断评估并接受66基因髓系NGS检测的患者。排除评估不完整的患者（即基线血清色胺酶和KIT突变检测均缺失的患者）。

**索引表现分类**：
根据初次记录的临床表现，每个患者被分配一个“索引表现类型”，而不是基于后续的诊断结果。

**MCA/过敏性休克表现**：
- 定义为初次就诊时出现以下任何一种情况：
- 需要急性治疗的特发性或低血压过敏性休克；
- 由过敏科/免疫科医生评估为肥大细胞活化的反复多系统发作；
- 晕厥或前驱晕厥伴有全身性潮红或红斑，无其他解释。
- 当可行时，记录急性期和基线血清色胺酶水平及“20% + 2 ng/mL”公式，但这不是分配该类别的必要条件。

**非MCA表现**：
- 定义为初次就诊时主要不是由肥大细胞介质症状或过敏性休克引起的表现，而是需要血液学评估以排除肥大细胞疾病的临床表现。这些情况包括无法解释的细胞减少、脾肿大、在评估其他血液系统疾病时发现的异常骨髓形态、持续的皮肤病变或慢性胃肠道或全身症状。

**诊断评估与最终判定**：
所有患者均接受了过敏科和血液科的联合评估。从医疗记录中提取了以下变量：年龄、性别、索引表现（MCA/过敏性休克 vs 非MCA）、血流动力学特征（低血压、晕厥）、疑似触发因素、关键检查结果（如色素性荨麻疹、器官肿大）、基线实验室结果（全血细胞计数、血清白蛋白、基线色胺酶）、骨髓检查结果，以及诊断后肥大细胞活化症状的持续情况。最终诊断由多学科团队（过敏/免疫科、血液科、皮肤科）根据综合评估确定，包括临床特征、急性期和基线色胺酶变化、肥大细胞免疫表型（CD25、CD2、CD30（如检测）、骨髓形态和分子结果。

**统计分析**：
连续变量以中位数（四分位数范围[IQR]或平均值±标准差[SD]表示；分类变量以计数和百分比表示。使用Mann–Whitney U检验比较不同组之间的连续变量，使用Fisher精确检验或卡方检验比较分类变量。比例以双侧95%置信区间（Wilson方法）表示。p值<0.05视为统计学显著。所有分析均使用R（R Foundation for Statistical Computing）软件完成。

**结果**：
- 2019年1月1日至2024年2月29日期间，该服务共评估了728例MCA表现的患者和235例非MCA表现的患者。24名患者完成了全面评估，包括NGS，构成了分析队列（图1）。由于评估基于临床判断，因此该队列具有高度选择性；因此，下游百分比反映了该组中的诊断效率，并不能代表所有转诊患者的总体情况。
- 在这24名患者中，14名（58.3%）表现为MCA/过敏性休克，10名（41.7%）表现为非MCA。在经过NGS检测的24名患者中，12名（50.0%）至少携带一个致病性或可能致病的突变；MCA组中有4名（28.6%），非MCA组中有8名（80.0%）。图1 研究参与者的流动情况。注：仅接受下一代测序（NGS）的患者（n=24）构成了分析队列；其他就诊情况用于展示总体服务量，并未系统性评估克隆性疾病。缩写：ASM：侵袭性系统性肥大细胞增多症；CM：皮肤肥大细胞增多症；CMCD：克隆性肥大细胞障碍；IA：特发性过敏性休克；ISM：惰性系统性肥大细胞增多症；MCA：肥大细胞活化；NGS：下一代测序；SM-AHN：伴有相关血液系统肿瘤的系统性肥大细胞增多症。阅读该图的详细描述。

左侧路径，顶部框：2019年1月1日至2024年2月29日期间，在成人过敏/免疫科就诊的具有肥大细胞活化（MCA）表现的患者（反复过敏、低血压/晕厥、潮红、介质驱动的事件）共728例。向下箭头指向排除框：从NGS队列中排除的患者（n=714），原因包括其他诊断（非MCA）；或因明确继发原因导致MCA；以及在克隆性检测前失访的患者。再向下箭头指向：接受NGS检测的疑似克隆性肥大细胞障碍患者，共14例。进一步向下箭头指向两个结果框：最终诊断结果，其中ISM 1例；IA 11例；继发性过敏 2例；发现致病性/可能致病的突变 5例；未检测到致病性突变 9例。

右侧路径，顶部框：2019年1月1日至2024年2月29日期间，在血液科就诊的非MCA表现患者共235例。向下箭头指向排除框：从NGS队列中排除的患者（n=225），原因包括其他诊断；或因克隆性检测前失访的患者。再向下箭头指向：接受NGS检测的经病理学确认或强烈怀疑患有肥大细胞增多症的患者，共10例。进一步向下箭头指向两个结果框：最终诊断结果，其中ASM 4例；SM-AHN 2例；CM 4例。发现致病性/可能致病的突变 7例；未检测到致病性突变 3例。

**临床特征和最终诊断**
基线特征总结见表1。在24名接受NGS测序的患者中，9名为男性（37.5%）。诊断时的中位年龄为49岁（范围18-78岁），7名患者≥60岁（29.2%）。14名患者（58.3%）在就诊时出现与MCA/过敏相关的介质型症状。24名患者中有5名（20.8%）出现色素性荨麻疹；其中4名（80.0%）最终被诊断为皮肤肥大细胞增多症。贫血较为罕见：3名患者（12.5%）的血红蛋白<10 g/L。20名可评估患者中有2名（10.0%）出现低白蛋白血症（白蛋白<3.5 g/dL），19名患者中有6名（31.6%）出现碱性磷酸酶升高。

表1 NGS测序队列的基线临床特征（n=24）

**NGS测序队列的基线血清类胰蛋白酶中位值为5.7 ng/mL（范围1.65–985 ng/mL；上限值对应于一名晚期系统性肥大细胞增多症患者的确诊值）。23名患者中，6名（26.1%）的基线类胰蛋白酶>20 ng/mL。最终的多学科诊断结果为：特发性过敏性休克（IA）11例（45.8%），系统性肥大细胞增多症（SM）7例（29.2%），皮肤肥大细胞增多症（CM）4例（16.7%），继发性过敏2例（8.3%）；没有患者被诊断为MMAS。**

**肥大细胞增多症与非肥大细胞增多症**
为了进行描述性比较，患者被分为肥大细胞增多症组（SM+CM；n=11）和非肥大细胞增多症组（IA或其他已确定的过敏原因[继发原因]；n=13）（表2）。肥大细胞增多症组患者平均年龄更高（63.0 ± 13.5岁 vs 40.0 ± 16.2岁；p=0.001），且≥60岁的比例也更高（72.7% vs 7.7%；p=0.023）。肥大细胞增多症组中仅1名（9.1%）出现介质相关症状，而非肥大细胞增多症组中所有13名患者均出现该症状（p<0.001）。

表2 肥大细胞增多症组与非肥大细胞增多症组的临床和实验室特征（n=24）

肥大细胞增多症组的血小板计数低于非肥大细胞增多症组（中位数190×10^9/L [IQR 64–249] vs 281×10^9/L [IQR 246–359]；p=0.019）。基线肥大细胞标志物也存在差异：肥大细胞增多症组的基线血清类胰蛋白酶中位数更高（22.4 ng/mL [IQR 6.4–93] vs 非肥大细胞增多症组（3.2 ng/mL [IQR 2.36–5.7]；p=0.001），且基线类胰蛋白酶>20 ng/mL的情况仅出现在肥大细胞增多症组（6/11 [54%] vs 非肥大细胞增多症组[0/13]；p=0.003）。

**按表现途径划分的CMCD**
在24名接受NGS测序的成人中，14名（58.3%）以MCA/过敏为主要表现，10名（41.7%）以非MCA为主要表现。在MCA途径中，CMCD的诊断率较低：MCA组中1名（7.1%；95% CI 1.3–31.5%），而非MCA组中10名（100%；SM 6例，CM 4例；95% CI 72.2–100%）。因此，CMCD主要分布在血液系统/非MCA途径中，而MCA/过敏病例中的克隆性变异较为罕见。

**分子发现**
总体细胞遗传学和分子结果见表3，SM病例的基因组图谱见图2。24名患者中有12名（50.0%）检测到致病性或可能致病的突变。最常见的突变包括TET2（7/24，29.2%），KIT D816V（6/24，25.0%），DNMT3A（4/24，16.7%）和SRSF2（4/24，16.7%）。其他反复出现的突变包括ASXL1（2/24，8.3%），CBL（2/24，8.3%），MPL（2/24，8.3%），RUNX1（1/24，4.2%）和WT1（1/24，4.2%）。除了KIT D816V外，特定热点突变如DNMT3A R882H和SRSF2 P95主要出现在SM组中。而在IA病例中，驱动突变较为罕见。

表3 NGS测序队列的细胞遗传学和分子发现

图2 基因突变与MCAD亚型的比对图。每一行代表一名患者。列出了检测突变的10个基因。基因从左到右按照突变频率从高到低排列（n=9）。橙色列代表患有晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）的患者，黄色列代表患有非晚期系统性肥大细胞增多症（Non-AdvSM）的患者。fs表示移码突变，“*”表示终止密码子。

**在MCA表现中**
在排除了一例SM病例后，驱动突变较为罕见且非KIT相关。在11名IA患者中，2名（18.2%）检测到MPL变异，1名（9.1%）检测到TET2变异；在两名继发性过敏患者中未检测到其他驱动突变。包括那例SM病例在内，任何致病性突变出现在4名（28.6%）MCA/过敏病例中，而在IA或继发性过敏病例中未检测到KIT D816V。

克隆信号主要集中于CM组。KIT D816V在7名SM患者中检测到（85.7%），而在IA或其他已确定原因的病例中未检测到。TET2（5/7，71.4%），SRSF2（4/7，57.1%）和DNMT3A（2/7，28.6%）在CM组中也较为常见。相比之下，大多数IA病例缺乏可检测的驱动突变：仅1名（9.1%）携带TET2突变，没有病例携带KIT D816V。在CM组中，KIT D816V未被检测到，但观察到TET2（1/4，25.0%）和DNMT3A（2/4，50.0%）突变。总体而言，7名SM患者（100%）和2名CM患者（50.0%）携带至少一种致病性突变，而在IA组中为3/11（27.3%），其他原因组中为0/2。所有4例CM病例均通过非MCA途径进入。

**MCA表现中的触发因素**
在MCA/过敏组（n=14）中，最终诊断为IA的占11/14（78.6%），其他已确定的过敏原因（继发原因）的占2/14（14.3%），SM的占1/14（7.1%）。对于所有患者，无法详细区分MCA发作的具体触发因素（如毒液、食物、药物）。在11名肥大细胞增多症患者中（7例SM和4例CM），仅1名患有惰性SM的患者因蜜蜂蜇伤而出现严重过敏。其余肥大细胞增多症患者在病历回顾期间的护士筛查中未报告药物或食物过敏。

**MCA/过敏亚组的额外纵向特征（n=12）**
包括随访期间的过敏发作次数、急诊就诊和住院次数、肌肉注射肾上腺素的使用情况，以及REMA和NICAS风险评分，详见表4。

**晚期系统性肥大细胞增多症**
6名患者符合晚期系统性肥大细胞增多症的标准（侵袭性SM、伴有相关血液系统肿瘤的SM或肥大细胞白血病）。他们的突变谱包括：5名（83.3%）携带KIT D816V，5名（83.3%）携带TET2，3名（50.0%）携带SRSF2，2名（33.3%）携带DNMT3A，2名（33.3%）携带ASXL1，各1名（16.7%）携带FLT3、RUNX1和WT1突变（图2）。

**讨论**
在这个泰国三级医院队列中，通过临床医生筛选的MCA/过敏亚组中CMCD的诊断率较低（1/14，7.1%），但在通过非MCA血液系统途径进入的患者中诊断率为100%（10/10）。在MCA表现中，大多数患者最终被归类为IA或继发性过敏，且NGS很少检测到KIT D816V。在IA中检测到的突变（如TET2或MPL）更符合与年龄相关的克隆性造血特征，而非CMCD。相比之下，SM组表现出典型的KIT中心结构，伴有多种TET2、SRSF2和DNMT3A的共突变，而CM组中包含KIT阴性的病例以及携带髓系共突变的病例。总体而言，在这个单中心、临床医生遴选的队列中，CMCD更多通过非MCA血液系统途径被诊断出来。

**临床特征和自然病程**
REMA评分结合了性别、基线类胰蛋白酶水平、色素性荨麻疹的存在以及低血压过敏特征，已被验证为识别肥大细胞克隆性和SM的有效工具。

总之，这些结果支持对反复出现MCA/过敏的成人进行风险分层而非常规的克隆性检测。NICAS模型通过结合临床变量、类胰蛋白酶和分子标志物来进一步优化IA患者的筛选。在实际应用中，这些评分可以帮助选择需要检测KIT D816V和骨髓的IA或低血压SM患者，同时避免对所有反复过敏患者进行常规侵入性检查。我们的数据强调在以血液系统为主的首次就诊中需要高度警惕（如高龄、贫血、器官肿大、骨髓异常），这些情况下CMCD的诊断率较高。

在分子水平上，我们的基因组发现与已发表的西方队列结果一致。KIT D816V仍然是主要驱动突变，TET2、DNMT3A和SRSF2的共突变主要出现在SM亚组中。值得注意的是，我们的研究中未发现新的基因突变；所有检测到的突变均之前已有报道。尽管ASXL1、CBL、RUNX1和WT1突变在少数SM病例中存在，但其绝对频率低于西方晚期系统性肥大细胞增多症（AdvSM）队列中的频率。这些发现建立了克隆性造血的先驱状态，随后这种状态会驱动克隆扩增，并在获得如KIT D816V等协同驱动突变后可能演变为明显的恶性肿瘤。我们SM亚组中观察到的TET2共突变和DNMT3A R882H热点突变与这一模型相符；值得注意的是，DNMT3A R882H是一种与克隆性造血（即具有不确定潜能的造血）相关的已知变异体。SRSF2 P95变异是一种RNA剪接因子突变，与表观遗传修饰因子不同，同样在这一背景下与克隆性髓系疾病相关。值得注意的是，有一个IA病例携带有TET2变异，但没有KIT D816V或其他肥大细胞特异性驱动突变；鉴于年龄相关的CHIP（克隆性造血）的普遍性，这一孤立发现更可能代表偶然的克隆性造血，而非肥大细胞克隆性，且该患者不符合CMCD（慢性肥大细胞病）的诊断标准。

我们队列中的一个独特发现是在两例IA病例中检测到了MPL突变（占18.2%），而在任何SM或CM病例中均未发现MPL变异。MPL编码促血小板生成素受体。虽然典型的激活型MPL突变通常涉及髓增生性肿瘤（MPN）中的W515密码子，但在这里观察到的变异（p.L513del和p.P106L）发生在这些KIT阴性的IA患者中的不同位点。MPL变异仅出现在IA亚组中，这提出了两个临床相关的可能性：这些变异可能是接受广泛髓系基因组测序的患者中偶然出现的CHIP相关变异，或者可能表明一部分出现过敏反应的患者中存在隐匿或并发的MPN。尽管这个回顾性队列中的详细血液学随访数据有限，但这些发现强调了髓系NGS（下一代测序）面板在揭示主要诊断问题之外的偶然克隆病理现象方面的潜力，未来的前瞻性研究结合纵向血液学监测将有助于阐明MPL变异在过敏反应人群中的临床意义。

据我们所知，这是首次在东南亚CMCD（慢性肥大细胞病）队列中系统应用髓系NGS面板，显示出跨不同遗传背景的广泛保守的以KIT为中心的突变结构，表型分布受到当地转诊模式和疾病亚型的影响。NGS增加了重要的生物学细节。该队列中的SM病例表现出与国际AdvSM系列一致的突变模式，大多数患者具有KIT D816V突变，并且TET2、SRSF2、ASXL1、DNMT3A和CBL也经常发生共突变。SRSF2、ASXL1和/或RUNX1（S/A/R基因型）的额外突变定义了一个高风险分子亚组，与之相关的生存率较低，现在被认为是AdvSM中的关键不良预后因素。KIT D816V等位基因负荷本身也与WHO（世界卫生组织）亚型和预后相关，进一步支持了定量分子评估的预后价值。一个包含其他髓系突变的预后模型也被证明比单独使用临床评分更能改善生存预测。总体而言，这些数据——以及我们发现的频繁的以KIT为中心的共突变模式——支持在泰国CMCD患者中使用以髓系为中心的NGS来优化风险分层、随访强度和治疗计划。

一些KIT阴性的CM病例携带髓系共突变的现象表明，在部分患者中克隆性造血与肥大细胞疾病之间存在重叠，这与SM及相关髓系肿瘤的更广泛分子研究结果一致。这表明在评估疑似CMCD时不应仅依赖KIT，尤其是在具有细胞减少或其他血液系统异常的成人中，应使用扩展的髓系基因组面板。这些分子模式与靶向治疗直接相关。Avapritinib是一种高度选择性的KIT D816V抑制剂，在EXPLORER和PATHFINDER试验中证明了对AdvSM患者具有高临床、血液学和分子响应率，包括那些具有不良髓系共突变的患者。当代综述强调，包括KIT D816V等位基因负荷和高风险共突变（如S/A/R）在内的突变风险分层现在是AdvSM现代治疗算法和预后咨询的基础。我们的发现表明，泰国SM患者表现出大致相似的以KIT为中心的共突变基因组结构，强烈提示这些靶向策略在该人群中具有生物学适用性，前提是能够解决可及性、共病和毒性监测的问题。

然而，这项研究存在一些局限性。该队列规模较小且临床选择性强。重要的是，报告的7.1%不应被解释为所有MCA（肥大细胞活化）/过敏反应转诊的普遍性，而应被视为在一个高度选择的亚组中的诊断率。从初次就诊到进行KIT检测、骨髓检查和NGS的升级取决于临床医生的判断，而不是预先定义的REMA/NICAS（肥大细胞活化评分）阈值，因此24名接受序贯检测的成人代表的是高风险亚群，而不是所有MCA/过敏反应转诊患者。另一个局限性可能是指数表型的误分类。由于这项回顾性研究使用的是基于实用性的MCA定义，而非正式的MCAS（肥大细胞活化）标准，因此对血流动力学（低血压）、“20%+2”类胰酶动力学和标准化过敏反应标准的客观记录并不完整。这可能导致一些病例被误诊为食物或药物过敏，或是慢性自发性荨麻疹的严重发作。此外，这是一家整合了血液学、皮肤病理学和分子诊断的学术中心的结果，可能不适用于资源较少或毒物、食物和药物暴露模式不同的地区。因此，这些结果应被视为来自一个东南亚中心团队的初步试点数据。未来的研究应在东南亚开展前瞻性、多中心的研究，纳入未选定的MCA/过敏反应转诊患者，系统记录触发因素、类胰酶水平、REMA/NICAS评分以及KIT检测和骨髓检测的预定义标准。这样的研究有助于确定该地区IA和其他MCA表现形式的真实CMCD普遍性，验证REMA/NICAS在亚洲人群中的表现，并确定特定共突变模式是否能够预测临床进程或对靶向治疗的反应。

这些来自东南亚单一中心团队的初步数据表明，在临床医生升级处理的MCA/过敏反应病例中，CMCD的诊断率低于首先通过血液学检查发现的病例。这提示可以考虑使用REMA/NICAS指导下的风险分层来选择MCA/过敏反应患者进行KIT检测和骨髓检查，而不是对所有复发性过敏反应患者进行常规的克隆学检查。在分子层面上，NGS显示尽管TET2是总体中最常突变的基因，但系统性肥大细胞增多症（SM）亚组表现出以KIT D816V为中心的独特突变景观。值得注意的是，我们观察到特定的致病热点突变，包括DNMT3A R882H和SRSF2 P95，这些突变与TET2突变共同出现在这一亚组中。这种基因组结构与西方队列相似，支持了KIT靶向疗法在泰国患者中的生物学适用性，尽管这些发现需要在更大规模的前瞻性区域研究中得到验证才能指导更广泛的实践。

伦理批准：该研究得到了Siriraj机构审查委员会（SIRB编号072/2024 [IRB3]）的快速审查批准；由于回顾性设计，不需要获得知情同意。患者数据得到了严格保护，研究符合《赫尔辛基宣言》的要求。

作者贡献：所有作者都对所报告的工作做出了重要贡献，无论是在概念构思、研究设计、数据采集、分析解释还是所有这些方面；参与了文章的起草、修改或关键审查；对最终发表版本给予了最终批准；同意提交文章的期刊；并同意对工作的所有方面负责。作者声明在此项工作中没有利益冲突。