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患者出现非恶性非感染性淋巴细胞增殖综合征及自身免疫性血细胞减少症，1995年首次发现FAS基因突变与之相关。研究显示FAS介导凋亡缺陷导致淋巴细胞增殖，并探讨FASLG、FADD、Caspase-8/10等分子机制。长期观察证实FAS在淋巴细胞稳态中的关键作用，且与mTOR轴激活相关。ALPS与ALPID存在表型和遗传异质性。
弗雷德里克·里厄-洛卡（Frédéric Rieux-Laucat）
巴黎城市大学（Université Paris Cité）
摘要
1995年6月，关于人类中
FAS突变的首批描述发表在《科学》（Science）杂志上[
1），随后又发表在《细胞》（Cell）杂志上[
2]。这些患者表现为非恶性、非传染性的淋巴增生综合征（脾肿大和多灶性腺病），以及自身免疫性细胞减少（主要是自身免疫性溶血性贫血和血小板减少）。当时提出了“ALPS”（自身免疫性淋巴增生综合征）这一术语，并被学术界广泛接受。在下一代测序（NGS）技术出现之前的15年里，对原发性免疫缺陷和失调（PIDD）的单基因病因的鉴定是通过繁琐的测序方法进行的，使用的是Sanger技术；当有大量患者家族数据时，也会采用定位克隆技术。就我个人而言，选择
FAS作为候选基因是基于几个巧合。我的博士研究课题聚焦于PIDD背景下T淋巴细胞库的解析，特别是HLA II类缺陷的相关研究。因此，我和实验室工程师弗朗索瓦丝·塞尔兹（Fran?oise Selz）花费了大量时间对HLA II类缺陷患者的CD4+和CD8+ T细胞进行分选。在一次分选过程中，她问我：当存在大量既不属于CD4也不属于CD8的T淋巴细胞时，这种疾病应该如何命名。我最初开玩笑说她忘了抗体的存在，但很快就被她的研究结果说服了——确实存在血液中CD4-CD8- TcRab+ T细胞比例超过50%的患者，这类细胞后来被称为双阴性T细胞（DNTs）。儿科医生们对此感到困惑，不确定这属于免疫系统过载还是淋巴增生反应。巧合的是，当时我的桌上正好摆着长田茂和（Shigekazu Nagata）教授团队发表在《自然》（Nature）上的论文，该论文描述了MRL-lpr/lpr和lprcg/lprcg小鼠中的
Fas突变[
3。这些小鼠模型被认为与狼疮相关（因为它们会形成免疫复合物并引发肾脏疾病），但它们也表现出严重的脾肿大和腺病，其二次淋巴器官中包含大量异常的CD4-CD8-和B220+ T淋巴细胞（当时这些细胞被视为B淋巴细胞的标志）。正是在这种情况下，我决定将
FAS基因作为淋巴增生综合征患者的候选基因，并首次发现了
FAS突变[
1。
日本长田茂教授团队和德国克拉默（P. Krammer）教授团队几乎同时克隆出了FAS基因[4和5]。很快人们发现这种表面受体在多种细胞类型中表达，能够诱导一种称为凋亡的程序性细胞死亡。早在20世纪70年代，人们就已经发现了这一机制[67。
部分内容摘要
FAS突变的种系与体细胞形式
虽然只有携带Fas突变的小鼠才会出现淋巴增生[3]，但人类的情况要复杂得多。极少数来自近亲家族的患者携带纯合[1]或复合杂合[8]的FAS突变，这些突变重现了最初在lpr小鼠中发现的隐性遗传模式，导致患者从幼年时期就开始出现严重的淋巴增生，且体外凋亡反应明显减弱。相比之下，绝大多数ALPS FAS患者的症状
FAS配体（FASLG）缺陷
FAS配体（FASLG）是FAS在死亡受体通路中的天然对应物。FASLG表达在活化的T细胞和NK细胞上，其与FAS的结合会触发凋亡过程[13]。鉴于其关键作用，预计FASLG突变会表现出与FAS缺陷相似的表型。事实上，携带Faslg突变的小鼠（gld，即广义淋巴增生疾病）会发展出与lpr小鼠相似的淋巴增生综合征，进一步证实了其功能重要性
FADD缺陷
在发现FAS突变后，研究人员开始关注死亡诱导信号通路（DISC）的其他成分，包括FADD、Caspase-8和Caspase-10。FADD（Fas相关死亡结构域）位于多个死亡受体（如FAS、TNFR1和TRAIL受体）的下游，它将这些受体的细胞质死亡结构域与启动型caspase的死亡效应结构域连接起来，从而触发凋亡[20,21]。
Caspase 8缺陷
在具有ALPS相关症状和感染的患者中发现了Caspase-8缺陷[30]。但后来在同一患者群体中也发现了其他类型的突变，这些患者还伴有严重的淋巴组织浸润[31]或极早期发作的炎症性肠病[32]。这种临床表型的多样性目前尚无明确解释。然而，Caspase 8的作用不仅限于凋亡信号传导，还可能涉及其他生物学过程
Caspase 10的作用
Caspase 10是一种启动型caspase，其结构与Caspase 8相似，可以通过其死亡效应结构域参与FAS信号通路。早期研究报道了一些携带Caspase 10突变的患者，这些患者表现出类似ALPS的症状；体外实验证实了Fas介导的凋亡缺陷，Caspase 10一度被认为是ALPS的候选基因
mTOR激活与治疗前景
过去十年中，ALPS研究的最重要进展并非来自遗传学研究，而是来自患者淋巴细胞内信号通路的分析。转录组学和磷酸蛋白分析显示，ALPS FAS患者的DN T细胞存在PI3K–AKT–mTOR轴的持续激活，同时伴随着细胞存活率和代谢活性的增加[36]。这些DN T细胞属于受FAS调控的T细胞亚群
ALPS与ALPID的区分
过去三十年中，对FAS相关疾病的分子机制研究揭示了显著的临床和遗传异质性，挑战了传统对ALPS的定义。虽然经典的ALPS-FAS特征包括淋巴增生、自身免疫和特定生物标志物（如双阴性T细胞、维生素B12水平升高和可溶性FASL），但FADD和CASPASE-8缺陷的发现使得部分患者的表现与ALPS重叠但又有所不同
未引用的参考文献
[[4], [5], [6], [7]]
作者贡献声明
弗雷德里克·里厄-洛卡（Frédéric Rieux-Laucat）：负责文章撰写和概念框架的构建。
