具有窦性心律的男性和女性中，心房颤动的长期发病率及心血管结局：INTERGENE基于人群的队列研究的20年随访

《Open Heart》：Long-term incidence of atrial fibrillation and cardiovascular outcomes in men and women with sinus rhythm: a 20-year follow-up of the INTERGENE population-based cohort

　　**摘要**
**背景**
目前对于具有窦性心律个体的长期心房颤动（AF）发病率的估计较为有限。本研究调查了基线时具有窦性心律且无AF病史的个体中，按年龄和性别分层后的长期AF发病率，并探讨了AF与缺血性中风及整体心血管疾病（CVD）之间的关联。

**方法**
参与者来自基于人群的“遗传易感性与外部因素相互作用”（Interplay Between Genetic Susceptibility and External Factors, INTERGENE）队列，该队列于2001年至2004年在瑞典西部成立。通过国家注册系统对发病诊断和死亡情况进行随访，直至2022年12月31日。在中考虑了死亡竞争风险的情况下，计算了AF的累积发病率。Cox回归模型用于评估AF作为时间变化暴露因素与缺血性中风及整体CVD之间的关联，并对混杂因素进行了调整。

**结果**
共有2967名无AF的参与者被纳入研究（平均年龄50.7±13.4岁；52.9%为女性）。在53,447个人年的随访期间（中位随访时间为20.1年），有356人（12.0%）发展为AF（发病率为每1000人年6.66例）。在20年的随访期间，考虑到死亡竞争风险后，AF的累积发病率分别为：<45岁组为2.1%，45–65岁组为13.3%，>65岁组为29.5%。所有年龄组中男性AF的发病率均高于女性。新发AF与缺血性中风（HR 1.80，95% CI 1.19–2.72）和整体CVD（HR 2.07，95% CI 1.60–2.68）相关。

**结论**
AF是常见的长期结局，尤其在老年人及男性中更为普遍，并且与后续的中风和CVD发生有关。按年龄和性别分层的风险分层可能有助于有针对性的随访和早期AF的检测。

**已有研究回顾**
心房颤动随年龄增长而增加，是缺血性中风和心血管疾病的主要风险因素。针对考虑死亡竞争风险的长期基于人群的年龄和性别特异性AF发病率估计目前仍然有限。

**本研究的新发现**
在超过20年的随访中，超过三分之一的65岁以上成年人发展为AF，且男性的发病率始终高于女性。新发AF与较高的缺血性中风和整体心血管疾病风险相关。

**对研究、实践或政策的可能影响**
按年龄和性别分层的风险分层可能有助于提高AF的检测和预防效果。

**引言**
心房颤动（AF）是最常见的持续性心律失常，是心血管疾病（CVD）的主要风险因素。AF的并发症包括缺血性中风、心力衰竭、心肌梗死和死亡。全球AF负担严重且持续增加，据估计2019年受影响人数达5900万。尽管AF患病率较高，但常常在发生其他CVD之前无明显症状而未被诊断，从而导致额外的发病率和医疗成本。准确估计AF发病率并识别高风险个体对于制定预防策略至关重要，包括针对性筛查和风险因素干预。虽然先前的研究描述了不同人群中的AF发病率，但在健康普通人群样本中的长期发病率数据仍较为有限。此外，临床和ECG参数在预测窦性心律个体长期AF发生方面的价值尚未完全明确。AF发病率随年龄增长而增加，受多种风险因素影响，包括高血压、肥胖、吸烟和饮酒以及潜在的心脏病变。研究还发现AF风险及后续CVD事件存在性别差异，但这些差异尚未得到充分阐明。

**研究目的**
本研究旨在调查基线时具有窦性心律且无AF病史的个体中，按年龄和性别分层后的长期AF发病率，并探讨AF作为时间变化暴露因素与新发缺血性中风及整体CVD之间的关联。

**研究设计、环境和人群**
INTERGENE研究是一项在瑞典西部建立的基于人群的前瞻性队列研究。从人口登记系统中随机选取了8626名24–77岁的成年人，其中3614人（42%）接受了基线临床检查（2001–2004年间）。参与者与非参与者之间的差异表明，老年人和女性的参与率较高，这可能影响研究的外部效度。本研究遵循了《加强流行病学观察性研究报告指南》（Strengthening the Reporting of Observational Studies in Epidemiology）的要求进行。

**参与者招募**
参与者来自农村和城市地区，其中一半居住在哥德堡，另一半来自周边市镇。三分之二的参与者在Sahlgrenska大学医院接受了检查，居住在农村地区的参与者则由流动研究团队进行评估。基线时，所有参与者均接受了健康检查，包括标准12导联ECG、体格测量以及关于社会人口统计学、生活方式、心理社会因素和病史的自我问卷调查。评估了已知的心血管风险因素，如吸烟、肥胖、血压、血脂水平和家族史。为减少基线时AF的误分类，只有基线ECG显示窦性心律的参与者才能纳入分析队列。排除标准包括ECG数据缺失、ECG显示的心房或室性心律失常、ECG显示的起搏器节律，以及通过自我报告或国家登记系统确认的AF/心房扑动病史。

**随访和结局**
随访持续至2022年12月31日。通过瑞典国家患者登记系统中的住院和门诊记录以及瑞典死因登记系统中的死亡记录对参与者进行追踪。新发AF定义为根据国际疾病分类第十次修订版（ICD-10）代码I48首次记录的AF诊断。研究的两个主要结局为：（1）住院期间诊断的缺血性中风（ICD-10 I63）；（2）整体CVD，包括任何类型的中风（ICD-10 I61-I64）、心力衰竭（ICD-10 I50）、心肌梗死（ICD-10 I21-I22）或心脏骤停（ICD-10 I46），或是因心血管疾病导致的死亡（ICD-10 I00-I99）。由于缺血性中风包含在整体CVD终点中，因此这两个结局并非独立事件。

**基线协变量**
基线检查时，参与者在仰卧位下接受了标准12导联ECG检查（Megacart R，西门子公司）。记录速度设为50 mm/s，校准比例为1 mV:10 mm。ECG结果由医生解读，仅纳入窦性心律的参与者。分析的ECG参数包括：PQ间期（正常≤200 ms）、校正后的QT间期（QTc，使用Fridericia公式计算，男性<450 ms，女性<460 ms）、QRS持续时间（正常<120 ms）、QRS轴（正常?30°至+90°）和T波轴（正常15°–75°）。传导异常包括左束支传导阻滞、右束支传导阻滞、左前半阻滞和左后半阻滞。还要求参与者报告是否曾被诊断为AF，并通过瑞典国家患者登记系统查找既往的住院或门诊诊断记录（ICD-10 I48）。

**其他测量指标**
其他体格检查指标包括收缩压和舒张压（SBP和DBP）、体重指数（BMI）、血清甘油三酯、总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）和空腹血浆葡萄糖。这些变量根据临床标准分为不同的类别：SBP>140 mmHg、DBP>90 mmHg、肥胖（BMI>30 kg/m2）、甘油三酯>1.7 mmol/L、总胆固醇>5.0 mmol/L、LDL-C>3.0 mmol/L、HDL-C<1.0 mmol/L（男性）和空腹葡萄糖>7 mmol/L。遗传变量通过血液样本的基因分型确定，包括APOE ε4等位基因的存在及其APOC1基因的插入/缺失变异。

**数据分析方法**
使用链式方程多重插补法处理缺失值，纳入了分析数据集中的所有可用基线变量。通过随机森林方法生成五个插补数据集，并结合Rubin规则合并结果。

**统计分析**
总体发病率按每1000人年计算，即研究期间首次记录AF诊断的个体数除以所有在瑞典居住并存活的参与者的总风险时间。AF的累积发病率在中考虑死亡竞争风险的情况下进行了估计，分别在5年、10年、15年和20年时进行评估。

**协变量与AF发病率之间的关联**
使用Cox比例风险模型和Fine-Gray亚分布风险模型评估性别与AF发病率之间的关联，模型1调整了年龄因素，模型2额外调整了年龄、SBP、BMI、吸烟、饮酒、教育水平、财务稳定性、血糖等混杂因素。

**结论**
AF是常见的长期结局，特别是在老年人和男性中，且与后续的中风和CVD发生相关。按年龄和性别分层的风险分层有助于提高AF的检测和预防效果。通过引入一个与时变房颤（AF）状态相关的交互项来评估性别的影响修饰。进一步研究了在发展为房颤的参与者中，CHA?DS?-VASc/VA评分（≥2 vs <2）与缺血性中风和心血管疾病（CVD）发生之间的关联。这些分析使用了以房颤发生时间为时间尺度的病因特异性Cox模型，并调整了教育水平、酒精摄入量、吸烟状况、体力活动、BMI、空腹血糖、收缩压（SBP）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）。对于缺血性中风和总体CVD的病因特异性Cox比例风险模型进行了敏感性分析，排除了首次房颤诊断与首次CVD事件发生在同一天的参与者。使用方差膨胀因子评估了协变量之间的共线性；没有发现大于3的值（表明没有问题性共线性）。使用缩放的Schoenfeld残差评估了比例风险假设，没有发现违规情况。Cox回归模型的结果以95%置信区间（CI）的形式呈现。统计显著性定义为双侧p<0.05。所有分析均使用R V.4.3.2（奥地利维也纳的R统计计算基金会）进行。

在2001年至2004年间加入 INTERGENE 队列的3614名参与者中，有2967名被纳入本研究。由于心电图（ECG）数据缺失（n=383）、基线ECG检测到房颤（n=30）、异位心房节律（n=55）、起搏器节律（n=8）或通过自我报告或国家登记系统发现房颤/心房扑动史（n=171），这些参与者被排除在分析队列之外，详见在线补充图1。基线时的平均年龄为50.7岁（标准差13.4岁；范围24–77岁），1571人（52.9%）为女性，110人（3.7%）有既往缺血性心脏病史，129人（4.3%）在基线ECG上有任何传导异常（表1）。在中位随访时间20.1年（范围59–7927天）内，相当于53,447人年，有356名参与者（12.0%）发展为房颤，193人（6.5%）发生缺血性中风，738人（24.9%）患有CVD。在68名（19.1%）参与者中，首次房颤诊断与首次CVD事件发生在同一住院期间。随访结束时，有606名（20.4%）参与者死亡。

2001–2004年间基线年龄在24–77岁的瑞典西部人群中，总体房颤粗发生率为每1000人年6.66例。考虑了死亡竞争风险的按年龄和性别分层的房颤粗累积发生率见表2。女性20年的房颤发生率为9.9%（95% CI 7.7%至12.4%），男性为13.9%（95% CI 11.3%至16.9%）；45岁以下参与者为2.15%（95% CI 1.43%至3.10%），45–65岁为13.32%（95% CI 11.55%至15.21%），65岁以上为29.49%（95% CI 25.60%至33.47%）。所有年龄组中，女性的累积房颤发生率均低于男性。5年后，65岁以上女性的累积发生率为2.04%（95% CI 1.02%至3.67%），而男性为6.66%（95% CI 4.45%至9.47%）；20年后，65岁以上女性的累积发生率为26.43%（95% CI 21.37%至31.75%），男性为33.39%（95% CI 27.43%至39.44%）。即使调整了潜在的混杂因素，女性的房颤发生风险也低于男性（风险比HR 0.61，95% CI 0.49至0.76，p<0.0001；亚分布风险比sHR 0.71，95% CI 0.57至0.88，p=0.002，表3）。使用病因特异性Cox比例风险模型计算的所有基线协变量与房颤发生之间的关联详见在线补充表1。

**表2** • 2001–2004年间基线年龄在24–77岁的瑞典西部人群中，从2001年至2022年12月31日随访的2967名参与者中，5年、10年、15年和20年的房颤累积发生率（考虑了死亡竞争风险）。

**表3** • 在2001–2004年间基线年龄在24–77岁的瑞典西部人群中，20年随访期间女性与男性相比的病因特异性和亚分布房颤风险模型。

**表4** • 考虑了死亡竞争风险的基线ECG参数与房颤发生之间的年龄调整关联，按性别分层显示在在线补充表2中。QTc间期延长、QRS持续时间延长、QRS轴异常、PQ间期延长和传导异常等ECG参数在男性中与房颤相关，但在女性中无显著关联。尽管连续测量值的点估计方向相同，但由于女性房颤事件较少，女性的统计功效较低（女性1571人中有155人（9.9%），男性1396人中有201人（14.4%）。进一步调整心血管风险因素、共病情况和药物使用后（表4），大多数关联减弱。在完全调整后的Fine-Gray竞争风险模型中，考虑了死亡竞争风险，仅QRS间期延长（>200 ms）这一分类ECG参数与男性房颤发生风险显著相关（sHR 1.58，95% CI 1.01至2.47，p=0.047）。女性中没有分类ECG参数与房颤发生显著相关。

当ECG参数作为连续变量按标准差分析时（表4），QTc间期延长与男性房颤发生风险增加相关（sHR 1.24每标准差，95% CI 1.07至1.44，p=0.004），QRS轴值增高也与男性房颤发生风险降低相关（sHR 0.85每标准差，95% CI 0.73至0.99，p=0.033），女性中的关联类似但不显著。经过全面调整后，连续QRS持续时间和PQ间期与两性中的房颤发生均无显著关联。由于QT波轴与房颤发生的关系呈非线性（U形），在多变量模型中未报告每标准差的估计值。在线补充图2显示了ECG参数在整个分布中的未调整关联。

发展为房颤的参与者日后发生缺血性中风（HR 1.80，95% CI 1.19至2.72，p=0.005）和总体CVD（HR 2.07，95% CI 1.60至2.68，p<0.0001）的风险较高。与男性相比，发展为房颤的女性发生缺血性中风的风险较高（2.00，95% CI 1.02至2.88 vs 1.70，95% CI 1.01至2.88），但总体CVD的风险略低（1.76，95% CI 1.14至2.72 vs 2.34，95% CI 1.69至2.72）。然而，房颤状态与性别之间的交互作用无统计学意义。在发展为房颤的参与者中，59人（16.6%）随后发展为缺血性中风，216人（60.7%）发展为任何形式的CVD。房颤诊断时CHA?DS?-VASc/VA评分≥2与房颤后的缺血性中风和CVD均相关（表5）。排除首次房颤诊断与首次CVD事件发生在同一天的参与者（n=68）的敏感性分析显示了类似的结果（在线补充表2）。

**讨论**
这项基于人群的纵向队列研究旨在调查基线时心律为窦性且无房颤病史的个体中，按年龄和性别分层的长期房颤发生率。我们发现，基线时年龄超过65岁的个体中有30%在20年后发展为房颤，且所有年龄组中男性的发生率均高于女性。关于房颤发病率的长期基于人群的数据仍然有限，但我们的发现与Framingham心脏研究的先前证据一致，该研究表明在五十年的随访期间房颤的发病率和患病率逐渐上升。在那项研究中，男性和女性的房颤年龄调整发病率都增加了三倍以上，尽管男性的绝对发病率始终较高。分别为每1000人年13.4例和8.6例。其他研究也发现男性的房颤发病率较高，并且随着年龄的增长而增加。在苏格兰人群中，45–54岁组的发病率为每1000人年0.5例，85岁以上组为7.7例。一项对4844名65岁以上人群进行3年随访的队列研究发现，总体发病率为每1000人年19.2例。这些研究还发现男性的房颤发病率通常更高。然而，最近的一项研究表明，在控制身高和体重后，女性发生房颤的风险更高。在我们的研究中，即使调整了潜在的混杂因素，包括BMI，女性与男性相比的估计风险增加仍然存在。为了避免误分类基线时已存在的房颤，纳入标准限制为基线ECG显示心律为窦性的参与者，尽管也包括了一些有传导异常或既往缺血性心脏病史的个体。一些基于人群的队列依赖于临床病史或登记数据，而没有在基线进行系统性的ECG筛查，这可能导致未检测到的房颤被纳入。因此，本研究中的房颤发病率估计可能低于采用更广泛纳入标准的研究。

房颤的病理生理学是多因素的，涉及电重构和结构重构、炎症和纤维化。房颤的发病率随年龄增长而增加，并且对有基础心脏疾病的个体影响更为显著。先前研究中已经发现QT间期延长、QRS持续时间延长、PR间期延长等ECG特征与房颤发生相关。在本研究中，考虑了死亡竞争风险后的年龄调整分析中，几个基线ECG参数与男性房颤发生相关；然而，在Fine-Gray模型中调整混杂因素后，这些关联显著减弱。在完全调整后的竞争风险分析中，QRS间期延长（>200 ms）、QTc间期延长和QRS轴值降低与男性房颤发生的亚分布风险增加相关，而女性中没有基线ECG参数与房颤发生显著相关。另一项基于人群的研究报告称，基于统计显著性，QTc间期延长和RR间期延长与男性房颤风险增加相关，但与女性无关。同样，在我们的队列中，即使在调整了混杂因素后，窦性心律下的ECG参数也无法显著预测女性房颤的发生。然而，包括PR间期、QRS持续时间和QT间期在内的几个ECG组成部分与混合性别样本中的房颤发生相关。尽管ECG参数可能捕捉到亚临床的心房或心室重构，但在考虑了竞争风险和已知的心血管风险因素后，它们对长期房颤风险的独立预测价值似乎有限，尤其是在女性中。尽管电传导与房颤之间的关系可能存在性别差异，但由于女性房颤事件较少，这些差异也可能受到统计功效较低的影响。

随访期间发展为房颤的参与者日后发生缺血性中风（HR 1.80，95% CI 1.19至2.72，p=0.005）和总体CVD（HR 2.07，95% CI 1.60至2.68，p<0.0001）的风险较高。与男性相比，发展为房颤的女性发生缺血性中风的风险较高（2.00，95% CI 1.02至2.88 vs 1.70，95% CI 1.01至2.88），但总体CVD的风险略低（1.76，95% CI 1.14至2.72 vs 2.34，95% CI 1.69至3.24）。然而，房颤状态与性别之间的交互作用无统计学意义。在发展为房颤的参与者中，59人（16.6%）随后发展为缺血性中风，216人（60.7%）发展为任何形式的CVD。房颤诊断时CHA?DS?-VASc/VA评分≥2与房颤后的缺血性中风和CVD均相关（表5）。排除首次房颤诊断与首次CVD事件发生在同一天的参与者（n=68）的敏感性分析显示了类似的结果（在线补充表2）。

**结论**
这项基于人群的纵向队列研究旨在调查基线时心律为窦性且无房颤病史的个体中，按年龄和性别分层的长期房颤发生率。我们发现，基线时年龄超过65岁的个体中有30%在20年后发展为房颤，且所有年龄组中男性的发生率均高于女性。关于房颤发病率的长期基于人群的数据仍然有限，但我们的发现与Framingham心脏研究的先前证据一致，该研究表明在五十年的随访期间房颤的发病率和患病率逐渐上升。在那项研究中，男性和女性的房颤年龄调整发病率随时间增加了三倍以上。尽管如此，男性的绝对发病率始终较高，分别为每1000人年13.4例和8.6例。其他国家的研究也发现男性的房颤发病率较高，并且随着年龄的增长而增加。在苏格兰人群中，45–54岁组的发病率为每1000人年0.5例，85岁以上组为7.7例。另一项对4844名65岁以上人群进行3年随访的队列研究发现，总体发病率为每1000人年19.2例。这些研究还发现男性的房颤发病率通常较高。然而，最近的一项研究表明，在控制身高和体重后，女性发生房颤的风险较高。在我们的研究中，即使调整了潜在的混杂因素，女性与男性相比的风险增加仍然存在。为了避免误分类基线时已存在的房颤，纳入标准限制为基线ECG显示心律为窦性的参与者，尽管也包括了一些有传导异常或既往缺血性心脏病史的个体。一些基于人群的队列依赖于临床病史或登记数据，而没有进行系统的基线ECG筛查，这可能导致未检测到的房颤被纳入。因此，本研究中房颤的发病率估计可能低于采用更广泛纳入标准的研究。

房颤的病理生理学是多因素的，涉及电重构和结构重构、炎症和纤维化。房颤的发病率随年龄增长而增加，并且对有基础心脏疾病的个体影响更为显著。先前研究中已经发现QT间期延长、QRS持续时间延长、PR间期延长等ECG特征与房颤发生相关。在考虑了死亡竞争风险后的年龄调整分析中，几个基线ECG参数与男性房颤发生相关；然而，在Fine-Gray模型中调整混杂因素后，这些关联显著减弱。在完全调整后的竞争风险分析中，QRS间期延长（>200 ms）、QTc间期延长和QRS轴值降低与男性房颤发生的亚分布风险增加相关，而女性中没有基线ECG参数与房颤发生显著相关。尽管在男性中QTc间期延长和RR间期延长与房颤风险增加相关，但在女性中无显著关联。虽然ECG参数可能捕捉到亚临床的心房或心室重构，但在考虑了竞争风险和已知的心血管风险因素后，它们对长期房颤风险的独立预测价值似乎有限，尤其是在女性中。虽然电传导与房颤之间的关系可能存在性别差异，但这些差异也可能受到女性房颤事件较少的统计功效较低的影响。

发展为房颤的参与者日后发生缺血性中风和总体CVD的风险显著较高。众所周知，房颤与中风和CVD的风险增加有关。Framingham研究表明，房颤患者的中风风险几乎是正常人的五倍。另一项基于人群的研究报告称，房颤患者的多重疾病显著增加了住院和死亡的风险。我们没有观察到房颤患者中男女之间在缺血性中风和CVD风险上的差异。在一项包括近一百万患者的荟萃分析中，女性相对于男性的中风风险显著较高，这表明女性性别可能是中风风险的一个调节因素。同样，一项大型瑞典队列发现，即使调整了混杂因素，女性房颤患者的中风风险也高于男性。虽然中风仍然是一个主要问题，但房颤相关的更广泛的心血管负担是巨大的。在我们的研究中，16.6%的房颤患者随后出现了缺血性中风，而60.7%发展为任何形式的CVD。因此，需要针对房颤患者进行全面的心血管风险评估和预防策略，而不仅仅是中风预防。我们评估了CHA?DS?-VASc和CHA?DS?-VA评分（≥2分），发现它们与缺血性中风和总体CVD显著相关。风险分层评分（常见的是CHA?DS?-VASc/VA）被广泛用于评估房颤（AF）患者发生缺血性中风的风险，但它们在预测整体心血管疾病（CVD）风险方面的作用尚未得到充分的探索。一些研究认为，采用不区分性别的CHA?DS?-VASc评分（即CHA?DS?-VA）可以提高风险预测的准确性，同时简化现代AF管理中关于口服抗凝治疗的临床决策。此外，女性性别可能不仅仅是一个独立的风险因素，而是一个风险修饰因素，主要影响那些已经因存在两个或更多其他中风风险因素而符合口服抗凝治疗标准的女性患者的风险。 current study did not include information on initiation or adherence to anticoagulation therapy after AF diagnosis. Therefore, associations between CHA?DS?-VASc/VA scores and post-AF outcomes should be interpreted as descriptive risk stratification rather than causal effects. Treatment decisions, including anticoagulation, may attenuate observed associations and could differ by sex or age, potentially influencing stroke risk.

**研究的优势和局限性：**
该研究的优势包括其前瞻性的人群研究设计、超过20年的长期随访期以及与国家健康登记系统的全面数据链接，这使得能够可靠地识别AF、缺血性中风和主要心血管事件。与大多数先前的研究不同，我们考虑了死亡这一竞争风险因素，从而减少了竞争风险偏倚并提高了累积发病率估计的准确性。INTERGENE队列的参与率相对较低，并且先前报告的参与者与非参与者之间的人口统计学和社会经济特征差异可能导致健康志愿者偏差，从而限制了研究的外部有效性。AF的确诊依赖于来自国家专科门诊和住院治疗的登记数据，这可能导致无症状或阵发性AF的漏诊，尤其是在随访早期或仅由初级保健机构管理的患者中。虽然瑞典国家患者登记系统自1987年以来几乎覆盖了全国范围内的住院治疗，但早期专科门诊治疗的覆盖范围较低，并且随着时间的推移有所改善。这可能导致AF发病率的低估，因为登记系统中检测到的AF更可能代表临床表现更为明显的病例。研究中使用单一静息心电图（ECG）结果，并结合自我报告的历史信息和与国家健康登记系统的链接，可能无法完全排除基线时未被诊断或无症状的阵发性AF，且某些分类错误也无法完全排除。尽管心电图由医生根据标准化标准进行解读，但评估者之间的差异仍无法完全避免。另一个局限性是协变量信息和ECG参数仅在基线时记录，这限制了评估风险因素随时间变化及其潜在影响的能力。如果能够重复测量协变量，将能更准确地捕捉风险因素的变化及其对结果的影响。药物使用情况基于自我报告数据而非处方或配药记录，而基线时的药物使用情况可能仅代表潜在的疾病状态，进一步限制了因果关系的解释。由于无法监测随访期间的药物依从性，因此可能存在残余混杂因素。最后，尽管这些发现可能适用于类似的人群和医疗环境，但与其他地区或医疗系统相比可能存在差异。

**结论：**
在这项基于人群的纵向研究中，经过超过20年的随访，我们发现AF的长期发病率较高，尤其在老年人和男性中更为显著。在经过年龄校正的竞争风险分析中，几种基线ECG参数与AF的发生相关；然而，大多数关联在调整了心血管风险因素和共病后减弱了。在考虑了混杂因素后的模型中，PQ间期延长、QTc间期延长以及QRS轴偏移与男性患者AF的发生显著相关，而女性患者中则没有发现任何基线ECG参数与AF显著相关。此外，AF的发展显著增加了男性和女性患者发生缺血性中风和整体CVD的风险。这些发现支持根据年龄和性别进行风险分层，以制定针对性的随访和早期AF检测策略，并强调了在AF管理中需要进行全面的心血管风险评估，而不仅仅是预防中风。