在流动状态下，2-炔基苯甲酰胺的电化学区域选择性硫属元素环化反应

《ChemElectroChem》：Electrochemical Regioselective Chalcogenocyclizations of 2-Alkynylbenzamides in Flow

　　摘要

电化学活化在提高底物反应性和通过中间体的性质引导独特的环化模式方面起着关键作用。我们报道了在流动体系中使用二苯二硫醚对邻炔基苯甲酰胺进行区域选择性电化学硒环化的方法。该方法能够在温和且无金属的条件下实现专一的6-endo-dig环化。循环伏安法和对照实验表明，底物的氧化电位控制着产物的选择性。机制研究显示，亲电硒物种通过硒铁阳离子中间体活化炔烃。这种可持续的方法为含硒杂环化合物提供了一种高选择性和高效的可扩展途径。

图解摘要

一种可持续的电化学方法使得在连续流体系中实现邻炔基苯甲酰胺的区域选择性6-endo-dig硫环化成为可能。使用二苯二硫醚作为电活性偶联剂，该过程避免了金属和化学计量氧化剂的使用，从而可扩展地获得含硒杂环化合物。机制研究表明，底物的氧化顺序在驱动选择性方面起着关键作用。

1 引言

有机电化学作为一种可持续且多用途的平台，为现代合成化学提供了利用电能作为清洁和无痕试剂精确控制氧化还原过程的能力[1-5]。这种方法能够在温和条件下生成反应性中间体，无需化学计量氧化剂或还原剂。尽管批处理电化学方法在推动这一领域的发展中发挥了基础性作用，但它们常伴随着实际挑战，如可扩展性有限和电解质需求较高，从而导致生产力降低。这些限制促使人们开发了流动电化学系统，这些系统提供了更高的效率和可扩展性[6-11]。通过连续处理和对反应参数的精确控制，流动系统能够以安全和可扩展的方式高效生成反应性物种。流动微反应器通过增强传质、减少反应时间和提高电极表面积与体积比进一步改善了反应性能[12]。这些特点使得流动电化学特别适用于复杂转化和工业应用[13, 14]。

邻炔基苯甲酰胺已成为构建杂环化合物的成熟合成构建块[15, 16]。它们独特的结构基团允许通过O-或N-亲核攻击实现分子内环化，从而获得有价值的五元和/或六元框架（方案1a）[17, 18]。这些传统方法需要化学计量的良性氧化剂，并且在控制区域选择性方面常常面临挑战。最近的策略通过使用电能作为清洁氧化剂，实现了多种环化途径，其中底物的反应性起着关键作用（方案1b）。Anandhan及其同事使用卤化钠作为廉价且稳定的卤素源，展示了一种氧化-卤化环化方法[19]。在这种方法中，卤离子被电化学氧化为活性自由基或阳离子，然后与炔基部分反应生成5-exo-dig环化产物（方案1b）。在另一项研究中，从邻炔基苯甲酰胺电化学生成的N中心自由基通过5-exo-dig环化促进了3-羟基异吲哚酮和氟化异吲哚-1-one衍生物的合成[20]。这些例子强调了电化学活化如何选择性地增强特定底物的反应性，并根据中间体的性质引导不同的环化结果。同时，含硒杂环化合物因其在改善药物候选物的药代动力学特性方面的潜力而受到越来越多的关注[21, 22]。涉及二硫醚的环化反应是获得硒杂环化合物的常见途径，其中亲电或自由基路径最为常见。然而，传统的二硫醚活化方法通常依赖于过量的过渡金属催化剂或化学计量氧化剂，这引发了安全和环境方面的担忧，尤其是在大规模应用中（方案1a）[23-25]。为了克服这些限制，我们探索了电能作为清洁和无痕氧化剂的应用，消除了化学计量副产物并避免了有害试剂的使用。连续流动电化学可以在温和条件下精确控制氧化还原事件，正如我们之前的工作所证明的[26, 27]。

图1 邻炔基苯甲酰胺的电化学转化。受到邻炔基苯甲酰胺在电化学转化中的反应性以及我们对硒化学的持续兴趣的启发，我们开发了一种用于硒环化的流动电化学方法。在这里，我们报告说，二苯二硫醚的电化学活化能够实现专一的6-endo-dig硒环化途径，这与通常观察到的邻炔基苯甲酰胺的5-exo-dig环化形成对比（方案1b）。我们的研究表明，控制底物被氧化的顺序对于引导反应途径至关重要，并突显了二硫醚作为电化学活性偶联剂的未充分利用的潜力。

2 结果与讨论

为了探索邻炔基苯甲酰胺的电化学硒环化，我们开始研究各种N-取代衍生物（Bn、Ph、OMe和OtBu），在先前建立的流动电化学条件下（经过少量修改[26, 27]）评估它们的反应性、区域选择性和合成可行性。最初，选择了N-苄基-2-(苯基乙炔基)苯甲酰胺1a和二苯二硫醚2a作为模型底物。反应在未分隔的流动池中进行（石墨阳极、镍阴极、12 cm2电极面积、0.5 mm电极间隙），使用Et4NBF4作为支持电解质，在CH3CN/CH2Cl2/HFIP溶剂混合物中，在室温下，恒定电流为29 mA（6 F/mol）和流速为0.05 mL/min。该设置获得了3-苯基-4-(苯基硒基)-1H-异铬烯-1-亚胺3a作为所需产物，产率为21%，但转化不完全，并产生了未鉴定的副产物。值得注意的是，产物中不存在苄基，这表明在反应条件下发生了苄基的氧化（方案2）。随后对底物1b的评估得到了6-endo-dig（主要）和5-exo-dig（次要）环化产物的混合物（3b和4b），比例为4:1。有趣的是，携带电子给体官能团的底物如N-甲氧基（1c）和N-叔丁氧基（1d）分别以77%和74%的产率专门生成了6-endo-dig环化产物（3c和3d），并且起始物料完全转化。区域异构体3b和4b通过X射线晶体学分析得到了明确确认[28]。尽管最初不清楚观察到的区域选择性的起源，但循环伏安（CV）研究提供了有价值的见解（图1）。化合物1b显示出最低的起始氧化电位（0.72 V vs. Ag/AgNO3），与二苯二硫醚2a非常接近（图1和2）。这表明1b是最容易氧化的底物。相比之下，化合物1d、1c和1a显示出显著更高的起始氧化电位（1d为1.22 V，1a和1c约为1.44 V），表明它们不易被氧化。这种电化学行为与观察到的产物选择性非常吻合。底物1a经历氧化脱苄基作用形成六元环，可能是由于中间体或产物的不稳定性。化合物1b产生了五元和六元环产物，这可能是由于涉及酰胺基团的单电子转移（SET）过程。这可能生成了一个自由基物种，该自由基与炔基结合，随后与二硫醚或PhSe•自由基捕获。相比之下，1c和1d专门产生了高选择性的六元环产物。

初步研究了N-取代的邻炔基苯甲酰胺在流动电化学硒环化中的行为。图1 使用玻璃碳圆盘工作电极、Pt丝对电极和Ag/AgNO3参比电极，在100 mV/s扫描速率下， 在60 mM Et4NBF4/CH2Cl2:HFIP（2:1 v/v）混合物中进行循环伏安（CV）研究。图2 使用玻璃碳圆盘工作电极、Pt丝对电极和Ag/AgNO3参比电极，在100 mV/s扫描速率下，研究了反应物及其混合物的循环伏安（CV）。

图3 支持机制实验。这种与常见5-exo-dig模式的机制差异强调了氧化顺序和底物设计在引导区域选择性电化学环化中的关键作用。由于仅生成了6-endo-dig产物3d，我们选择1d作为进一步优化的底物。对关键反应参数进行了系统研究，包括通过的电荷、流速、电极材料、溶剂系统、支持电解质和底物浓度，以提高产率并验证区域选择性的稳定性（表1）。在优化条件下，反应获得了优异的转化率（>99%）和高产率89%（表1，条目1）。溶剂筛选显示，用MeCN/CH2Cl2替代CH2Cl2/HFIP略微降低了产率（表1，条目2），而单独使用CH2Cl2显著降低了转化率和产率（表1，条目3），这可能是由于HFIP在稳定反应性中间体方面的作用。同样，仅使用CH3CN时转化率（53%）和产率（23%）较低，可能是由于缺乏质子溶剂导致电池电压较高（3.6 V）和对阴极过程的效率较低。表1. 反应条件的优化。

表1. 反应条件的优化。
a 标准条件：1d (0.42 mmol, 1 equiv.), 2a (0.34 mmol, 0.8 equiv.), Et4NBF4 (0.06 M), CH2Cl2:HFIP (2:1, 7 mL), 25°C。
b 所有情况下的区域选择性（>98%）、转化率和产率均通过使用CH2Br2作为内标物的1H NMR确定。
c 括号中的为分离产率。
d 使用36 mA, 5 F mol?1的电流。

表2. 邻炔基苯甲酰胺在流动电化学硫环化中的底物范围。

a 在0.6 mmol规模上进行了反应。所有产物的区域选择性均超过98%。镍相比铂或石墨更有效，可能是因为其较大的氢气释放过电位减少了阴极处的氢气生成，从而使反应更有效地进行（表1，条目4和5）。电极组合Gr/Ni相比Gr/Pt（产率68%）和Gr/Gr（产率80%）表现出更好的结果。电解质装载研究表明，将Et4NBF4降低到0.5当量会降低产率至75%，这证实了适当的离子导电性的必要性（表1，条目6）。将二苯二硫醚的装载量调整到1.0当量可以提高产率，而较低的当量则导致性能下降（表1，条目7和8）。为了实现完全转化和高产率的产物3d，电解需要36 mA的电流和0.075 mL/min的流速。使用较低的电流29 mA时产率仅为74%（表1，条目9），而将电流增加到43 mA时底物1d的转化不完全（表1，条目10）。这些代表性条目展示了溶剂组成、电极材料和试剂装载在实现最佳转化率和区域选择性产物形成中的重要性。在确定了最佳电化学条件后，我们通过检查一系列N-(叔丁氧基)-2-(芳基乙炔基)苯甲酰胺和二芳基二硫醚来探索底物范围（表2）。模型反应中，底物1d与二苯二硫醚2a之间的反应以87%的分离产率获得了环化产物3d。在芳基炔上带有电子给体官能团的底物，如4-OMe（3e，产率67%）和4-Me（3f，产率77%），耐受性良好。电子贫乏的取代基团，如4-F（3g），也获得了良好的产率（77%），而 meta-氯基团导致产率显著降低（3h，产率33%），表明位置效应影响反应性。我们进一步评估了各种二芳基二硫醚。在硒供体上同时具有富电子和缺电子基团的取代基一般具有兼容性，产率在60%–87%范围内（3i–3n）。然而，空间位阻较大或强吸电子的基团，如叔丁基（3j，产率15%）和4-CF3（3n，产率43%），导致产率降低和起始物料转化不完全。值得注意的是，双(萘基)二硫醚获得了良好的产率（3l，产率72%），而二苯二硫醚仅产生了中等产率（3k，产率40%；3p，产率60%）。为了扩大范围，我们研究了具有其他N取代基的酰胺。N-乙氧基和N-甲苯基衍生物进行了平滑的环化，获得了非常好的产率的硒化异香豆素-1-亚胺（3t，产率74%；3v，产率88%；3x，产率60%）。CF3取代的二硫醚产率较低（3u，产率27%），可能是因为强吸电子的CF3基团在电化学条件下稳定了相应的硒阳离子。我们还研究了二苯二硫化物和二苯二碲作为硫源。二苯二碲产生了高产率（3i，产率84%），证明了其在电化学条件下的适用性。相比之下，二苯二硫化物导致的产率较低（3q，产率55%；3r，产率40%；3y，产率25%），这可能是由于S–S键的强吸电子作用阻碍了亲电活化。仅观察到了微量の5-exo-dig生成物，但由于它们的Rf值相似，分离过程中遇到了挑战。未反应的起始原料经常存在，这进一步强调了硫属键强度在驱动高效环化反应中的重要性。我们尝试了使用噻吩和吡啶等杂芳香族化合物作为起始原料的合成。然而，由于水解步骤中的复杂性，这些尝试并未成功（详见支持信息）。此外，在标准条件下，邻炔基苯甲酸可以与二硒化物和二硫化物顺利反应，生成硒代或硫代异香豆素（3z，50%；3aa，70%；3ab，65%），表明电化学的温和条件不仅确保了高区域选择性，还能够实现如C–O键断裂等选择性功能基团转化。通过使用四个平行流动微反应器，成功完成了电化学硒环化的放大实验（见支持信息），在克级反应中得到了目标产物3d，产率为85%（2.1克）。该方法的生产率为0.91毫米摩尔/小时，展示了其在连续流动条件下的可扩展性和高效性。为了进一步了解反应机理，进行了一系列对照实验（方案4）和电位-电流（CV）研究（图2）。当反应在没有电流的情况下进行时，仅生成了微量的目标产物，证实了电流输入对于活化二苯基二硒化物是必需的。有趣的是，当底物1d在标准条件下用苯基硒溴化物作为亲电硒源处理时，即使没有电流，也能以84%的产率获得环化产物3d，这表明亲电硒物种可以在没有电化学输入的情况下驱动转化。为了探究自由基中间体的参与，加入了TEMPO和BHT等自由基捕获剂。

**提出的反应机理**：未检测到任何捕获产物，目标产物仍以中等产率生成（分别为52%和39%），表明反应可能不通过自由基途径进行。通过电位-电流分析（图2）获得了更多的见解。二苯基二硒化物显示出尖锐且陡峭的阳极曲线，表明在较低电位下能够快速高效地氧化。相比之下，底物1d的电流密度较低，表明其氧化效率较低。单独的电解质显示出很低的氧化还原活性，证实观察到的电流是由于反应物的氧化还原行为引起的。值得注意的是，当1d和(PhSe)2结合时，电流增加，表明它们之间存在直接相互作用。根据我们之前的研究[26, 27]以及相关文献[29-32]，这些发现支持了一种机制，即在(PhSe)2经历顺序阳极氧化生成亲电硒物种的机理。这些物种与1d的炔基部分反应，形成瞬态的硒鉒离子I，随后被酰胺氧分子内攻击，生成6-endo-dig环化产物3d（方案3）。这一机理突显了电化学活化在驱动选择性硒环化中的独特作用。

**3 结论**

总之，我们提出了一种可持续且具有区域选择性的电化学方法，用于在流动条件下由邻炔基苯甲酰胺合成含硒杂环化合物。电位-电流研究揭示了底物的氧化顺序在控制区域选择性方面起着关键作用，从而实现了高效的6-endo-dig硒环化。该反应通过二苯基二硒化的阳极氧化途径进行。对照实验证实了亲电硒物种的作用，并排除了涉及自由基的机理。这种方法提供了一种可扩展且高效的替代传统方法的方式，扩展了有机流式电化学在杂环化合物合成中的应用范围。

**支持信息**
额外的支持信息可以在支持信息部分在线找到。作者在支持信息中引用了额外的参考文献[26–27]。

**致谢**
作者感谢工程与物理科学研究委员会（EPSRC，资助号EP/T019719/1）、沙特阿拉伯政府、阿尔昆富扎大学学院、乌姆阿拉库拉大学-麦加分校以及卡迪夫大学化学学院的支持。

**资金**
本工作得到了工程与物理科学研究委员会（EPSRC，资助号EP/T019719/1）、沙特阿拉伯驻伦敦文化局以及阿尔昆富扎大学学院的支持。

**利益冲突**
作者声明没有利益冲突。

**数据可用性声明**
支持本研究结果的数据可以在本文的支持信息中找到。