可逆的氧化还原调控半氮素-竹素氯化物通道在靶向癌症治疗中的应用

《Science China-Chemistry》：Reversible redox-controlled semiaza-bambusuril chloride channels for targeted cancer therapy

　　

摘要

人工离子转运蛋白通过破坏癌细胞的离子稳态，为治疗干预提供了有前景的途径。在此，我们报道了一类基于含硒的semiaza-bambusuril的新型可氧化还原切换的氯离子通道的设计、合成和生物学评估。这些大环化合物表现出可逆的跨膜氯离子转运活性，其活性受硒侧链氧化状态的调节，从而能够根据细胞的氧化还原条件精确控制离子流。还原形式的硒化物能够高效地促进H⁺/Cl^?在磷脂双层中的协同转运，进而诱导癌细胞凋亡并抑制自噬。当硒化物被氧化为硒氧化物时，由于亲水性增加，转运活性会受到抑制；然而这种抑制作用可以通过细胞内的谷胱甘肽（GSH）还原而恢复，体现了动态的开启/关闭切换机制。单通道电导研究证实了这些化合物形成的是单分子通道，体外实验表明其对多种癌细胞系具有强细胞毒性。关于细胞内在机制的研究揭示了一种由细胞内氯离子浓度扰动引发的独特、超快速的癌细胞死亡方式，导致细胞凋亡并抑制自噬。使用携带U87MG肿瘤的小鼠进行的体内实验显示，该通道能够显著抑制肿瘤生长，并且具有较低的全身毒性。这项工作首次展示了基于bambusuril的人工离子通道，它具有可逆的氧化还原调控能力和体内疗效，为适应性、靶向的癌症治疗提供了一个强大的平台。