《The Journal of Nutritional Biochemistry》：Mechanistic Insights into the Effects of Carnosic Acid on the Liver
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肉桂酸通过多信号通路调控肝细胞抗氧化、抗炎及代谢稳态，抑制肝癌细胞存活并诱导凋亡/自噬，但毒性效应具有剂量和模型依赖性。
Catia Patricia Quadra de Barros | Juliane Azevedo Marrone | Katiani Dos Santos Thereza | Marcos Roberto de Oliveira
线粒体疗法研究小组，南里奥格兰德联邦大学（UFRGS）基础健康科学研究所（ICBS），邮编90035-003，阿雷格里港，南里奥格兰德州，巴西
摘要
肉桂酸（CA）是一种存在于Rosmarinus officinalis中的酚类二萜化合物，已被证实是一种具有多种生物活性的化合物，对肝细胞和肝组织具有多重影响。本研究旨在从机制角度批判性地探讨CA对肝脏的分子和细胞效应，整合体外和体内实验模型的证据。在肝细胞、肝星形细胞以及肝细胞癌模型中，CA一致地调节氧化还原平衡、炎症信号传导、线粒体完整性、代谢途径以及细胞命运决策。从机制上看，CA通过激活Nrf2、SIRT1、AMPK、p66Shc、NF-κB和Akt/mTOR等信号通路，协调抗氧化防御、抑制炎症、调节脂质和葡萄糖代谢，并控制细胞凋亡和自噬。重要的是，这些效应具有高度的情境依赖性：在未发生转化的肝细胞中，CA促进细胞保护和代谢稳态；而在肝细胞癌模型中，则诱导细胞凋亡或与自噬相关的细胞死亡。尽管有这一明确的机制框架，但在CA的生物利用度、细胞内分布、线粒体靶向性以及代谢重编程与氧化还原和炎症信号传导的整合方面仍存在显著空白。总体而言，这些数据表明CA是一种多效的肝脏生物学调节剂，并突显了其转化研究的潜力，同时也强调了需要更精细的机制和药代动力学研究。
缩写列表
γ-GCL – γ-谷氨酸-半胱氨酸连接酶；γ-H2AX – 磷酸化组蛋白H2AX；ACC – 乙酰辅酶A羧化酶；AGEs – 高级糖基化终产物；AIF – 细胞凋亡诱导因子；AML12细胞 – α-小鼠肝12细胞；AMLN – 肝淀粉样变性非酒精性脂肪性肝炎；AMPK – AMP激活的蛋白激酶；APAF1 – 细胞凋亡蛋白酶激活因子1；ARE – 抗氧化应答元件；ATG6 – 与自噬相关的蛋白6；ATG13 – 与自噬相关的蛋白13；ATGL – 脂肪甘油三酯
CA在肝脏模型中的抗氧化、抗凋亡和抗炎作用
早期支持CA具有肝脏保护作用的实验证据来自体外研究，这些研究探讨了毒素诱导的氧化应激（表1；图1、2和3）。在暴露于黄曲霉素B1的人类肝瘤HepG2细胞中，CA预处理能够维持细胞活力，减少细胞内ROS积累，并减轻氧化DNA损伤，表明其具有内在的抗氧化和细胞保护能力[15]。尽管该研究未深入探讨...
CA在肝脏模型中的代谢效应
从机制层面来看，表2和图4中的数据表明，CA并非通过单一途径发挥作用，而是一种依赖于具体情境的代谢调节剂，能够通过激活不同的但相互关联的信号网络来重塑肝脏代谢。这些网络涉及脂质和葡萄糖的处理、炎症状态、氧化还原平衡以及细胞能量感知，其相对贡献因实验模型、代谢应激因素而异...
CA在肝癌模型中的抗肿瘤作用
表3总结的研究表明，CA通过协调调节线粒体完整性、与生存相关的信号通路、氧化还原稳态和应激反应网络，在肝癌模型中表现出强大的抗肿瘤作用（图5）。值得注意的是，尽管多项研究都集中在相同的下游节点（尤其是Akt信号通路的抑制），但具体的细胞效应仍因实验情境而异...
CA在肝脏系统中的潜在毒性作用
目前缺乏关于CA诱导肝脏毒性的研究。现有数据也无法得出关于CA是否会导致肝脏功能障碍的明确结论（表4）。仔细分析体外、体内和基于提取物的研究结果表明，CA的毒性具有情境依赖性，剂量、生物模型和化学基质对其效应有重要影响[68,80,91]。从机制角度来看...
在肿瘤学和代谢疗法中的应用
从肿瘤学角度来看，通过药物代谢和治疗暴露的角度解读CA的肝脏效应尤为重要。Dickmann等人[25]报告的CA对CYP3A4和CYP2B6的强烈诱导作用，表明CA可能影响多种抗癌药物的系统药代动力学，包括酪氨酸激酶抑制剂、紫杉烷类和激素疗法（这些药物均主要由CYP3A4代谢[43,88]）。因此，CA并不一定会加剧...
CA的转化研究潜力
CA在肝脏疾病中的转化潜力需要综合考虑其药代动力学限制、代谢命运和情境依赖的毒性特征。尽管CA在临床前模型中始终表现出抗氧化、抗炎和代谢调节作用，但这些机制在人类肝脏疾病中的再现程度仍不确定。其主要限制在于其药代动力学特性...
结论
本研究综合的证据表明，CA并非单一途径的抗氧化剂，而是一种多效的肝脏细胞生物学调节剂（图6）。通过协调调节氧化还原敏感的转录因子、代谢传感器、炎症介质和线粒体完整性，CA在氧化、炎症和代谢应激条件下表现出强大的肝脏保护作用。同时，它还能干扰细胞生存信号通路...
未来研究方向
未来的CA研究应超越单一途径的识别，深入理解其分子作用在肝脏细胞内的层次结构。一个关键的未满足需求是系统地表征CA的药代动力学和细胞内分布，包括其进入线粒体、细胞核或其他细胞器的能力。这些问题可以通过使用同位素标记的CA结合高分辨率质谱成像技术直接进行研究
CRediT作者贡献声明
Catia Patricia Quadra de Barros：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。Juliane Azevedo Marrone：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、数据整理、概念构思。Katiani Dos Santos Thereza：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、概念构思。Marcos Roberto de Oliveira：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、可视化处理、项目监督、资源管理、方法学设计、实验设计
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益冲突或可能影响本文研究的个人关系。
致谢
MRdeO获得了巴西国家科学技术发展委员会（CNPq）颁发的“Bolsa de Produtividade em Pesquisa (Research Productivity Grant) 2—PQ2”奖学金（项目编号305775/2024-3）。作者感谢南里奥格兰德州研究支持基金会（FAPERGS – 公告编号09/2023 PROGRAMA PESQUISADOR GAúCHO – PqG）对这项工作的支持。
