摘要 CT002：PLN-101095 是一种首创的双重 αvβ8/αvβ1 整合素抑制剂，首次在人体中进行 I 期研究。该研究评估了 PLN-101095 单药治疗以及与 pembrolizumab 联合治疗对免疫检查点抑制剂（ICI）难治性晚期实体瘤患者的疗效

《Cancer Research》：Abstract CT002: First-in-human phase I study of PLN-101095, a first-in-class dual αvβ8/αvβ1integrin inhibitor, as monotherapy and in combination with pembrolizumab in patients with advanced solid tumors refractory to immune checkpoint inhibitors (ICI) Free

晚期固体肿瘤患者复发性免疫检查点抑制剂治疗失败背景下，PLN-101095作为新型双αvβ8/αvβ1整合素抑制剂单药及联合Pembrolizumab显示出可控安全性（TEAE以1-2级皮疹为主）和显著抗肿瘤活性（高MSI-H胆管癌CR、3例PR），药效动力学检测到IFN-γ等促炎细胞因子升高，与临床应答相关，为II期研究奠定基础。

　　

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摘要

背景：

TGF-β在实体瘤中驱动免疫抑制和T细胞的排除，并导致免疫检查点抑制剂（ICI）治疗后的耐药性。整合素α_vβ₈和α_vβ₁在肿瘤微环境中激活潜伏的TGF-β，促进免疫逃逸。PLN-101095是一种首创的口服双重α_vβ₈/α_vβ₁抑制剂，旨在阻断TGF-β的激活，恢复对先前ICI治疗无效的晚期实体瘤患者的抗肿瘤免疫力（NCT06270706）。

方法：

这项正在进行的1a/1b期剂量递增研究评估了PLN-101095作为单药治疗以及与帕博利珠单抗联合治疗对先前ICI治疗无效的晚期实体瘤患者的疗效。主要目标是安全性和耐受性；次要目标包括药代动力学（PK）、药效学（PD）和初步的抗肿瘤活性。患者首先接受14天的PLN-101095单药治疗，然后从第15天开始每天三次（Q3W）接受帕博利珠单抗（200 mg）治疗。在250 mg和500 mg每天两次（BID）的剂量下允许进行加速剂量调整（n=1）。至少有3名患者的组别分别接受1000 mg每天两次（BID）、1000 mg每天三次（TID）和2000 mg每天两次（BID）的剂量。

结果：

共有16名患者纳入研究，他们患有9种不同的晚期实体瘤。患者主要为白人，性别分布均衡，中位年龄为60岁。大多数患者（75%）对ICI治疗二次耐药，先前ICI治疗的平均时间为12个月，平均接受了3种系统性治疗。该治疗方案耐受性良好；最常见的治疗相关不良事件（TEAE）是一级至二级皮疹（50%）、贫血和腹泻（各18.8%）。发生了5起严重不良事件（SAE），其中2起与PLN-101095有关（第1组出现角化棘皮瘤；第3组出现免疫介导的肝炎），后者是唯一的剂量限制毒性。PLN-101095表现出剂量依赖性的药代动力学特性，在每天两次2000 mg的剂量下24小时的α_vβ₈抑制率达到90%（IC₉₀）。药效学分析显示，在单药治疗（第14天）和联合治疗（第28天）后，患者的血浆IFN-γ、CXCL9和颗粒酶B水平升高。在每天两次1000 mg剂量组中，对ICI治疗二次耐药的患者的抗肿瘤活性包括1例完全缓解（MSI-high胆管癌）和3例部分缓解（黑色素瘤、非小细胞肺癌、头颈鳞状细胞癌），中位治疗时间为15个月。单药治疗期间，响应者的IFN-γ诱导水平显著高于非响应者（第14天p<0.01，第28天p<0.05），并且与可溶性PD-L1水平的升高相关；在基线时可检测到ctDNA的响应者中，第10周时ctDNA不可检测。

结论：

PLN-101095和帕博利珠单抗在经过大量预处理的、对ICI治疗二次耐药的肿瘤中表现出持久的抗肿瘤活性。早期系统性诱导IFN-γ被发现是一个与临床反应相关的潜在药效学标志物，值得进一步研究。基于这些发现，PLN-101095将进入1b期研究，评估在ICI耐药人群中的肿瘤特异性疗效。

引用格式：

Timothy A. Yap, Andrae Vandross, Jenny Amaya-Amaya, Chris N. Barnes, Shuguang Ma, Martin Decaris, Keithryn Nicolas, Alexander Spira, Jacqueline Brown, Patricia LoRusso, Manish R. Sharma. 首次人体试验：PLN-101095（一种首创的双重αvβ8/αvβ1整合素抑制剂）作为单药治疗以及与帕博利珠单抗联合治疗对免疫检查点抑制剂（ICI）治疗无效的晚期实体瘤患者的疗效 [摘要]。载于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第2部分（晚期突破性研究、临床试验和特邀摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(8_Suppl):Abstract nr CT002。