摘要 CT105：针对 FAP 的 4-1BBL 三聚体共刺激作用可增强 MSS 结肠直肠癌中以 CEA 为靶点的 T 细胞接合剂的 T 细胞激活活性和抗肿瘤效果 免费

《Cancer Research》：Abstract CT105: FAP-targeted 4-1BBL trimeric costimulation amplifies T-cell activation and antitumor efficacy of a CEA-directed T-cell engager in MSS colorectal cancer Free

Cibisatamab联合FAP-4-1BBL在MSS mCRC患者中显示可控安全性及显著免疫激活，CD8+ T细胞浸润增加，ORR达17.6%，DCR 50.9%，尤其在最高剂量组4/11患者达到PR，血浆sCEA和ctDNA水平变化与临床获益相关。

　　

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摘要

背景：

Cibisatamab是一种针对癌胚抗原（CEA）的双特异性T细胞抗体（TCB），在微卫星稳定（MSS）转移性结直肠癌（mCRC）患者中显示出T细胞激活和抗肿瘤活性（Segal等人，2024年；NCT02324257）。然而，完全的T细胞激活需要通过TCR-CD3复合物以及由4-1BB受体介导的共刺激途径等信号通路的整合作用，这些受体表达在经过抗原激活的T细胞上。

方法：

我们在一项开放标签的1b期研究（BP42675；NCT04826003）中评估了cibisatamab与逐渐增加剂量的FAP-4-1BBL（一种依赖成纤维细胞激活蛋白FAP的4-1BB激动剂）联合使用的效果，研究对象为在接受≥2种先前治疗方案后病情进展的MSS mCRC患者。

结果：

cibisatamab和FAP-4-1BBL的组合显示出可接受的安全性。基于初步研究结果，该组合诱导了强烈的外周免疫激活，表现为炎症细胞因子水平升高、CD8? T细胞增殖/活化，以及效应记忆细胞（CD8?CD45RA?CD197?）和终末分化效应细胞TEMRA（CD8?CD45RA?CD197?）亚群的扩增，包括其PD-1?激活的对应细胞。这些全身性变化伴随着肿瘤内CD8?/CD8?Ki67?浸润的增加。与单独使用cibisatamab相比，该组合产生了更强且更持久的药理效应。临床结果显示，该组合具有令人鼓舞的疗效，总体响应率（ORR）为17.6%（51例中的9例），疾病控制率（DCR）为50.9%（51例中的26例），这一结果在所有FAP-4-1BBL剂量水平和给药间隔组中均高于单独使用cibisatamab的情况。值得注意的是，在测试的最高FAP-4-1BBL剂量组（90 mg和130 mg）中，11名患者中有4名达到了部分缓解（PR，36.4%）。血浆sCEA水平的下降、循环肿瘤DNA（ctDNA）的早期减少以及可溶性CD137（sCD137）的增加与临床结果的改善相关。配对肿瘤活检显示，与cibisatamab单药治疗相比，联合治疗组中CD8?和CD8?Ki67? T细胞的浸润增强。

结论：

这些数据表明，针对FAP的4-1BB共刺激可以增强CEA导向的双特异性T细胞抗肿瘤活性。研究结果支持进一步开发肿瘤局部化的4-1BB激动剂，并将其与T细胞激活疗法结合，用于MSS mCRC和其他非炎症性（“冷”）肿瘤的治疗。

引用格式：

Ignacio Melero, Tamara Tanos, Emiliano Calvo Aller, Victor Moreno, Camilla Qvortrup, Marloes van Dongen, Josep Tabernero, Seung-Hoon Beom, Fiona Thistlethwaite, Maria del Carmen Riesco-Martínez, Maria Martinez Garcia, Victoria Woodcock, Tae Won Kim, Pablo Uma?a, Christine McIntyre, Lining Chen, Christian Heichinger, Heather Hinton, Tulun Saylan, Iakov I. Davidov, Chiahuey Ooi, Ernesto Guarín, Axel Boehnke. 针对FAP的4-1BBL三聚体共刺激可增强CEA导向的双特异性T细胞抗肿瘤活性在MSS结直肠癌中的效果 [摘要]。载于：2026年美国癌症研究协会年会论文集；第二部分（晚期突破性研究、临床试验和特邀摘要）；2026年4月17-22日；加利福尼亚州圣地亚哥。费城（PA）：AACR；Cancer Res 2026;86(8_Suppl):Abstract nr CT105。