《Frontiers in Immunology》：Toward a chemotherapy and allo-HSCT free future: the evolution of treatment for Philadelphia chromosome-positive acute lymphoblastic leukemia
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本文综述了Ph+ ALL治疗模式的深刻演变。从依赖强化化疗和allo-HSCT的传统模式，过渡到以酪氨酸激酶抑制剂（TKIs）为核心的靶向治疗时代，并进一步迈向以博纳吐单抗、CAR-T细胞疗法等免疫治疗为主的“无化疗”和“无移植”策略。当前证据支持对高危患者保留allo-HSCT，而对获得持续微小残留病（MRD）阴性的患者，单用TKI联合免疫治疗即可实现长期缓解。未来的进展在于优化组合、整合新药（如阿西米尼、维奈克拉）以及利用MRD和基因组分析实现精准医疗。
费城染色体阳性急性淋巴细胞白血病（Ph+ ALL）是一种由t(9;22)(q34;q11)易位形成BCR::ABL1融合基因定义的高危亚型，占成人ALL病例的20%-30%。在过去二十年里，其治疗格局经历了革命性变化。本综述旨在梳理其治疗演进，重点关注TKI进展、免疫治疗突破、allo-HSCT角色重估及精准干预策略。
1. 化疗联合TKI
历史上，Ph+ ALL的5年总生存率（OS）低于20%。异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）虽然改善了一部分患者的预后，但其应用受限于移植相关并发症和复发风险。伊马替尼的出现开启了靶向治疗时代，与化疗联用显著提高了完全缓解（CR）率和长期生存，使更多患者有机会接受移植。第二代（如达沙替尼）和第三代（如泊那替尼）TKI则进一步改善了预后，尤其能克服大部分伊马替尼耐药突变。以泊那替尼为基础的方案在多数患者中实现了深度分子学缓解（CMR）和长期生存。
对于许多因高龄或合并症不适合强化化疗的患者，新型TKI的疗效促使人们重新思考强化化疗的必要性。研究表明，TKI联合减量化疗或甚至无化疗方案（如联合糖皮质激素）也能带来可观的疗效。新兴的变构ABL1抑制剂阿西米尼，通过靶向BCR-ABL1的豆蔻酰口袋发挥作用，与其他TKI机制不同，保留了CD20表达，适合与抗CD20抗体联用，初步临床数据展现出良好疗效和耐受性。
2. 免疫治疗与靶向药物
尽管化疗联合TKI改善了Ph+ ALL的预后，但耐药、毒性及对移植的依赖等问题依然存在。免疫疗法的兴起，与新型靶向药物一起，正深刻推动治疗模式向“无化疗”和“无移植”转变。
双特异性T细胞衔接器博纳吐单抗可同时靶向CD3和CD19。在临床试验中，达沙替尼诱导后接续博纳吐单抗的无化疗策略，在老年和新诊断Ph+ ALL成人患者中显示出极高分子学缓解率和长期生存率，显著降低了allo-HSCT的必要性。泊那替尼联合博纳吐单抗的方案也表现出色，CMR率达87%，3年OS达91%，仅有极少数患者需要移植。
嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法是另一种强大的免疫治疗手段。靶向CD19的CAR-T细胞疗法在复发/难治性（R/R）Ph+ ALL患者中显示出高完全缓解率和MRD清除率。研究表明，CAR-T细胞可有效根除包括T315I突变在内的TKI耐药细胞，为替代移植提供了潜在可能。也有研究探索了CAR-T疗法作为移植桥接的价值。
抗体药物偶联物奥英妥珠单抗（InO）由靶向CD22的单抗与细胞毒药物卡奇霉素偶联而成。在R/R Ph+ ALL中，奥英妥珠单抗联合TKI（如博舒替尼）或新型TKI（如奥雷巴替尼）展示了高缓解率和深度分子学缓解，并能成功桥接移植。
BCL-2抑制剂维奈克拉在临床前模型中显示出与TKI的强协同作用。临床研究中，维奈克拉联合泊那替尼或奥雷巴替尼，在R/R或高危Ph+ ALL患者中取得了令人鼓舞的缓解率。
3. 不断演变的allo-HSCT角色
随着治疗进步，allo-HSCT在Ph+ ALL管理中的作用发生了显著变化。早期试验证实，在伊马替尼前时代，与单纯化疗相比，allo-HSCT显著改善了无复发生存（RFS）。TKI出现后，移植后维持治疗成为研究重点。然而，无化疗和基于免疫治疗的方案的成功，促使人们重新评估普遍移植的必要性。
多项研究证实，通过TKI联合免疫疗法获得早期且持续CMR的患者，其生存结局与接受移植的患者相当。大型回顾性分析显示，尽管allo-HSCT显著降低了累积复发率，但同时也增加了非复发死亡率，导致两组的总生存和无复发生存无显著差异。因此，当前证据支持对移植指征进行个体化和风险适应。移植仍是诱导治疗后三个月内未达CMR、高肿瘤负荷、存在T315I突变或持续MRD阳性患者的优选。反之，对早期获得CMR且能耐受TKI（特别是联合博纳吐单抗或其他免疫治疗）的患者，可通过强化的TKI维持治疗避免移植相关风险。
移植后TKI维持治疗是另一个研究领域。研究表明，移植后早期（3个月内）启动预防性TKI治疗（持续至少2年），并依据动态MRD和BCR::ABL1突变分析进行调整，可改善生存并降低复发风险。但治疗也伴随毒性，常需剂量调整或停药。
4. 分子机制与精准治疗进展
随着对Ph+ ALL基因组特征的深入解析，IKZF1和CDKN2A/2B缺失等关键基因组畸变及其相关信号通路和代谢重编程机制逐渐明晰，为预后分层、治疗选择和针对驱动突变及失调通路的新靶向策略开发奠定了基础。
IKZF1缺失存在于约78.8%的患者中，与早期分子学缓解率降低和复发风险增加相关。CDKN2A/2B缺失则是明确的独立不良预后因素。此外，BCR::ABL1异构体驱动不同的疾病表型：p210主要诱发慢性髓系白血病（CML）样疾病，而p190导致更具侵袭性的Ph+ ALL，这与异构体特异性信号传导和代谢重编程有关。STAT6在Ph+ ALL中被特异性激活，通过c-Myc转录上调促进白血病发生。STAT5作为BCR::ABL1和JAK2信号的关键下游效应子，通过调节PIM-1、MCL1和BCL-2表达抑制凋亡。
针对这些通路，涌现出多种靶向策略。细胞周期蛋白依赖性激酶4/6（CDK4/6）抑制剂帕博西尼通过诱导Rb去磷酸化发挥特异性抗白血病活性。JNK通路在Ph+ B-ALL中持续激活且对TKI单药耐药，JNK抑制剂JNK-IN-8与达沙替尼联用显示出协同效应。在凋亡通路方面，尽管BCL-2表达下调，但BCL-W和BCL-XL代偿性上调，促使人们评估BCL-2抑制剂navitoclax联合MDM2抑制剂的协同作用，以及BCL-2和MCL-1双重抑制的有效性。选择性组蛋白去乙酰化酶1/2（HDAC1/2）抑制剂可通过染色质重塑破坏Mre11介导的DNA双链断裂修复，与多柔比星协同阻断BCR::ABL1驱动的同源重组修复依赖性。此外，AKT/哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）通路激活是BCR::ABL1非突变耐药的核心驱动因素，mTORC1/2抑制剂Torin-1和双重PI3K/mTOR抑制剂NVP-BEZ235可有效逆转此表型。免疫调节剂来那度胺可特异性降解IK6异构体，恢复IKZF1功能，并与TKI协同诱导IK6阳性Ph+ ALL细胞凋亡。
5. MRD监测
微小残留病（MRD）评估为Ph+ ALL提供了关键的预后信息，指导治疗决策和移植策略。
目前临床MRD监测主要采用多参数流式细胞术（MFC）、定量逆转录聚合酶链反应（RT-qPCR）和高通量下一代测序（NGS）。研究表明，在化疗联合TKI治疗3个月时，同时达到主要分子学缓解（MMR）和MFC阴性状态与复发率降低和OS延长相关。然而，仅依赖BCR::ABL1定量评估MRD存在局限，因为部分患者的BCR::ABL1转录本可能来源于非白血病细胞（如髓系细胞），导致假阳性，这与较差的DFS或OS无关。相比之下，通过免疫球蛋白/T细胞受体（IG/TR）基因标记物在治疗第2、4周期后检测到的MRD阳性（≥0.01%）是DFS不良的显著预测因子。NGS检测（灵敏度10-6）与RT-PCR相比，在32%的患者中结果不一致。NGS阴性但PCR阳性的患者复发风险极低，而NGS阳性则提示需要更强化的治疗。因此，Ph+ ALL的MRD评估不能仅依赖于BCR::ABL1定量，因为转录本可能来源于多系疾病中的非白血病髓系细胞，这是导致预后差异的关键因素。
6. 结论
Ph+ ALL的治疗格局已发生深刻转变，从历史上依赖强化化疗联合allo-HSCT，转向以TKI、免疫治疗和精准医学驱动的多维度治疗策略。当前临床重点日益聚焦于探索化疗与TKI、双特异性T细胞衔接器或CAR-T疗法协同的低强度方案，以在降低治疗相关毒性的同时最大化疗效。
累积证据支持对allo-HSCT的作用进行个体化决策。移植仍推荐用于诱导治疗后未达CMR、高肿瘤负荷、存在TKI耐药突变或持续MRD阳性的患者。相反，早期获得持续CMR的患者可能是免移植策略（使用TKI联合免疫治疗）的合适人选。在移植后，通常建议进行至少两年的MRD指导的TKI维持治疗，对于获得持久、持续CMR的病例，有停药可能。新兴治疗方向包括开发变构BCR::ABL1抑制剂、靶向凋亡通路的药物以及合理设计的联合疗法。未来的进展将取决于在精心设计的前瞻性临床试验中，持续整合动态MRD评估、全面的基因组风险分析和新型治疗药物，从而进一步优化精准医疗，改善Ph+ ALL患者的长期预后。
