间接纹状体投射神经元通过依赖D2受体的通路导致运动障碍和肌张力障碍

《Movement Disorders》：Indirect Striatal Projection Neurons Drive a D2 Receptor-Dependent Pathway to Dyskinesia and Dystonia

D2受体在L-DOPA诱导的运动障碍中的致病作用被通过小鼠条件性敲除模型验证，发现间接通路D2受体在运动障碍发生中起关键介导作用。

　　

摘要

背景

L-多巴（L-DOPA）引起的运动障碍是由于多巴胺D1和D2受体在两条纹状体输出通路中的不同作用导致的。虽然直接通路中的D1受体的致病作用已经得到充分证实，但间接通路中的D2受体在多巴胺能运动障碍中的具体作用仍不清楚。

研究目的

我们通过条件性基因敲除技术在小鼠中研究间接通路中的D2受体是否会对多巴胺能药物引起的运动障碍和肌张力障碍有致病影响。

方法

实验对象为黑质-纹状体通路单侧受损的小鼠，这些小鼠接受了L-多巴或D2/D1选择性激动剂的亚慢性治疗。间接通路中的D2受体通过以下方式被条件性敲除：在整个纹状体中进行敲除（双转基因Adora2a-Cre/Drd2^loxP/loxP小鼠），或在多巴胺脱失的背侧纹状体中选择性敲除（使用proenkephalin启动子将Cre载体递送到Drd2^loxP/loxP小鼠）。

结果

与对照组小鼠相比，两种敲除模型中L-多巴引起的异常不自主运动和肌张力障碍的严重程度均减半；而L-多巴对正常运动行为的治疗效果没有减弱，反而有所改善。D2选择性受体激动剂sumanirole引起的所有运动障碍和肌张力障碍症状完全消失，而D1类激动剂SKF38393引起的症状则基本不受影响。通过检测磷酸化的核糖体蛋白S6作为活性标志物，我们发现治疗过程中间接通路投射的目标区域——外苍白球中出现了典型的小清蛋白阳性神经元。这一效应在两种敲除模型中均被抑制。

结论

我们的实验结果表明，间接通路中的D2受体在L-多巴治疗期间显著促进了运动障碍的发生，并介导了D2受体激动剂依赖性的肌张力障碍症状。? 2026 作者。《运动障碍》（Movement Disorders）由Wiley Periodicals LLC代表国际帕金森病和运动障碍协会（International Parkinson and Movement Disorder Society）出版。

数据可用性声明

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