《Biomimetics》：An Improved Genghis Khan Shark Optimization Algorithm for Solving Optimization Problems
Yanjiao Wang and
Jiaqi Wang
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这篇综述聚焦于人造甜味剂三氯蔗糖对肠道-免疫轴的影响，尤其在结直肠癌（CRC）和结肠炎等慢性炎症性疾病中的作用。文章系统梳理了其如何通过改变肠道菌群组成、破坏上皮屏障、加剧黏膜炎症，并可能削弱CD8+T细胞功能和免疫检查点抑制剂（ICI）疗效的潜在机制，强调了从传统“代谢惰性”认知向“微生物-免疫调节剂”角色转变的研究新视角。
引言：重新审视“安全”的甜味剂
三氯蔗糖，一种人造非营养性甜味剂，自发现以来因其高甜度与稳定性被广泛应用于数千种产品中，并被长期认为是代谢惰性且安全的。然而，近年来不断涌现的证据表明，长期摄入三氯蔗糖可能并非全然无害。它可能通过影响肠道菌群组成、上皮屏障功能、黏膜炎症和免疫反应，成为肠道-免疫轴的一个潜在调节者，特别是在结直肠癌和结肠炎等疾病的背景下。这篇综述旨在整合现有实验与临床证据，探讨三氯蔗糖如何重塑肠道微环境及其对疾病发生与治疗的可能影响。
三氯蔗糖改变肠道菌群组成与功能
肠道菌群的稳态是维持肠道健康的核心。在结直肠癌患者中，肠道菌群常表现出特征性的失调，例如产丁酸盐的有益菌（如 Roseburia, Faecalibacterium prausnitzii）减少，而促炎或致病菌（如具核梭杆菌 Fusobacterium nucleatum, 大肠杆菌 Escherichia coli）增加。短链脂肪酸，尤其是丁酸盐，不仅是结肠细胞的主要能量来源，还能维持黏膜缺氧环境、稳定缺氧诱导因子（HIF）、增强紧密连接、抑制促炎细胞因子和致癌通路，从而发挥抗炎和抗癌作用。
临床前研究表明，长期暴露于三氯蔗糖会重现类似的变化：减少产丁酸盐的菌群，同时富集促炎菌群。这种失调导致的短链脂肪酸缺乏，可能限制T细胞的代谢适应性和功能。人类研究也证实，即使是短期摄入低于每日允许摄入量（ADI）的三氯蔗糖，也能在属和种水平上显著改变肠道菌群结构，并与糖耐量受损等代谢变化相关联。这些变化提示，三氯蔗糖可能通过改变微生物生态系统，创造一个利于炎症和肿瘤发生的肠道环境。
屏障功能障碍与黏膜炎症
肠道上皮屏障是抵御外界物质侵入的第一道防线，其完整性依赖于上皮细胞间的紧密连接蛋白。当屏障受损，肠道通透性增加，会导致内毒素等物质易位，引发免疫激活和慢性炎症。
研究表明，三氯蔗糖及其合成杂质三氯蔗糖-6-乙酸酯在体外能破坏人结肠上皮单层的通透性。在动物模型中，长期摄入三氯蔗糖可导致隐窝损伤、杯状细胞减少、炎性细胞浸润，并诱发急性结肠炎。其机制涉及促炎细胞因子（如肿瘤坏死因子-α TNF-α、白介素-1β IL-1β、白介素-6 IL-6）水平的升高。此外，三氯蔗糖还会诱导氧化应激，产生活性氧（ROS），与炎症形成恶性循环，加剧组织损伤。
值得注意的是，三氯蔗糖的影响具有剂量和背景依赖性。在葡聚糖硫酸钠（DSS）诱导的结肠炎模型中，低剂量三氯蔗糖未加重疾病，而高剂量则显著恶化结肠炎，并激活Toll样受体5（TLR5）/核因子-κB（NF-κB）等促炎通路。在氧化偶氮甲烷（AOM）/DSS诱导的结肠炎相关结直肠癌模型中，三氯蔗糖暴露增加了肿瘤的数量和大小，并与TLR4/髓样分化因子88（MyD88）/NF-κB和信号转导与转录激活因子3（STAT3）/血管内皮生长因子（VEGF）信号通路的激活相关。
三氯蔗糖对肿瘤微环境与T细胞功能的潜在影响
适应性免疫，特别是细胞毒性CD8+T细胞，在抗肿瘤免疫中起着关键作用。研究发现，三氯蔗糖会干扰T细胞受体（TCR）信号传导，损害磷脂酶Cγ1（PLCγ1）微簇的形成和内质网介导的钙释放，从而削弱CD4+和CD8+T细胞向产生干扰素-γ（IFN-γ）的效应细胞谱系分化。
在肿瘤模型中，摄入高三氯蔗糖饮用水的小鼠，其皮下肿瘤生长加速，且肿瘤内CD8+T细胞的抗肿瘤活性降低，IFN-γ产生减少。过继转移实验进一步证实，三氯蔗糖摄入抑制了肿瘤特异性的细胞毒性T细胞反应。这些发现表明，三氯蔗糖可能在多个层面削弱T细胞功能，从而影响抗肿瘤免疫。
三氯蔗糖会影响免疫治疗疗效吗？对结直肠癌的转化考量
免疫检查点抑制剂（ICI），如抗程序性死亡蛋白-1（PD-1）药物，已在微卫星高度不稳定（MSI-H）或错配修复缺陷（dMMR）的结直肠癌患者中显示出疗效。然而，肠道菌群及其代谢产物是影响ICI疗效的关键因素。
近期研究将三氯蔗糖摄入与免疫治疗反应受损联系起来。在黑色素瘤和非小细胞肺癌患者中，高三氯蔗糖摄入与较低的总缓解率（ORR）和较短的无进展生存期（PFS）相关。在动物实验中，摄入三氯蔗糖的小鼠对PD-1阻断治疗产生抵抗，表现为肿瘤更大、肿瘤内CD8+T细胞浸润减少、生存期缩短。
机制上，这种抵抗依赖于菌群。三氯蔗糖改变了肠道菌群组成，导致粪便中精氨酸及其相关代谢物（如瓜氨酸）水平显著降低。精氨酸是T细胞代谢和功能所必需的关键代谢物。有趣的是，补充瓜氨酸可以恢复即使在摄入三氯蔗糖情况下的抗PD-1疗效。这表明，三氯蔗糖可能通过改变菌群代谢，耗竭对T细胞功能至关重要的氨基酸，从而损害抗肿瘤免疫。
慢性三氯蔗糖摄入的临床与转化意义
传统毒理学范式确立了三氯蔗糖的每日允许摄入量（ADI），但该框架并未充分考虑由宿主-微生物组相互作用驱动的个体间差异。现有证据要求我们重新审视三氯蔗糖的“生物惰性”假设。
对于结直肠疾病，临床前数据支持在易感背景下（如炎症性肠病、肥胖伴代谢功能障碍、已确定的结直肠肿瘤）优先研究三氯蔗糖暴露的影响。在免疫肿瘤学领域，三氯蔗糖作为一种可改变的暴露因素，可能通过微生物组依赖的机制影响检查点阻断疗效，这为在前瞻性临床试验中将其作为一个量化变量进行研究提供了依据。
未来的研究需要更精确地评估暴露剂量、持续时间和时机，并关注功能性的微生物读数（如短链脂肪酸和氨基酸代谢途径）以及免疫表型。尽管现有数据尚不足以支持在临床实践中普遍限制三氯蔗糖，但它们为在免疫治疗等特定高危情境下开展针对性饮食干涉及微生物组靶向干预研究提供了有力的理论依据。
结论
综上所述，现有证据表明，在易感环境下，三氯蔗糖可能加剧肠道炎症并促进结肠炎相关的肿瘤发生。其机制涉及诱导肠道菌群失调、破坏上皮屏障、激活促炎和促癌通路（如TLR4/MyD88/NF-κB, STAT3/VEGF）。新出现的证据还提示，三氯蔗糖可能通过微生物组依赖的机制，损害CD8+T细胞功能，削弱抗肿瘤免疫和免疫检查点抑制剂的疗效。
然而，当前证据基础仍存在局限。大部分机制数据来源于动物模型和体外系统，而人类研究数量少、样本量小、异质性强。将纯三氯蔗糖、商业混合物及其相关化合物（如三氯蔗糖-6-乙酸酯）的研究结果等同视之也需谨慎。尤其重要的是，三氯蔗糖摄入与免疫治疗结果受损相关的人类证据目前仅来自非结直肠癌队列，因此其对结直肠癌的相关性应被视为具有转化可能性，而非临床证实。总体而言，现有文献应被解读为具有假设生成和转化指导意义，而非临床定论，亟需前瞻性人体研究来确定这些临床前观察结果是否具有临床意义。
