Finerenone在IgA肾病中的真实世界12个月倾向性匹配队列研究：显示蛋白尿减少、eGFR保留和安全性特征

《Renal Failure》：Finerenone in IgA nephropathy: real-world 12-month propensity-matched cohort demonstrating proteinuria reduction, eGFR preservation, and safety profile

　　

目的 评估Finerenone在IgA肾病 (IgAN) 患者中的疗效和安全性。 方法 这项回顾性研究纳入了自2022年1月至2025年2月的105名IgAN患者 (Finerenone组35名，对照组70名)。Finerenone组接受常规治疗加Finerenone，而对照组仅接受常规治疗。研究结局包括24小时尿蛋白 (UP24)、估算肾小球滤过率 (eGFR) 和不良事件 (AEs)。使用倾向性评分匹配 (PSM) 来平衡基线特征 (匹配后每组28名患者)。 结果 经过1:1 PSM后，Finerenone组显示出UP24的持续减少，从基线的742±519 mg降至380±333 mg (p<0.001)，而对照组在12个月时未显示显著改善 (p=0.402)。在Finerenone组中，蛋白尿减少的类似趋势在3个月和6个月时也被观察到。ΔUP24的组间差异在12个月时显著 (Finerenone: ?393±506 mg 对比 对照组: +235±1114 mg, p=0.027)。匹配后，与对照组相比，Finerenone在12个月时表现出更好的eGFR保留 (ΔeGFR: +3.43±8.25 对比 ?5.99±7.31 mL/min/1.73 m2, p<0.001)。安全性特征，包括高钾血症、丙氨酸氨基转移酶 (ALT) 升高、低血压和总体不良事件的发生率，在两组间具有可比性。 结论 在12个月期间，Finerenone显著减少了IgAN患者的蛋白尿并保留了eGFR，且具有有利的安全性特征，这表明其作为一种辅助治疗具有潜在获益，但仍有待随机对照试验确认。这项研究为Finerenone在IgAN中的应用提供了真实世界的、假设生成的证据，可为未来随机对照试验设计和荟萃分析提供信息。

一、 研究背景、问题与研究目的

IgA肾病 (IgA nephropathy, IgAN) 是全球范围内最常见的肾小球肾炎形式，是终末期肾病 (end-stage kidney disease, ESKD) 的主要病因之一。目前，肾素-血管紧张素系统抑制剂 (renin-angiotensin system inhibitors, RASi) 是IgAN管理的基石疗法。然而，对于在使用RASi后蛋白尿仍持续≥1 g/d的患者，长期使用糖皮质激素常受到副作用和疗效不一致的限制。近年来，新兴疗法如SGLT2抑制剂 (sodium-glucose cotransporter 2 inhibitors, 钠-葡萄糖协同转运蛋白2抑制剂) 和靶向释放布地奈德为IgAN提供了新的治疗选择。同时，有研究表明在使用RASi的部分患者中可能出现“醛固酮逃逸”现象，即醛固酮水平反弹。矿物皮质类固醇受体 (mineralocorticoid receptor, MR) 在足细胞、内皮细胞和系膜细胞上表达，其过度激活会导致足细胞损伤、加剧肾小球炎症并直接促进IgAN中的肾纤维化。因此，理论上，作为一种非甾体选择性矿物皮质类固醇受体拮抗剂 (mineralocorticoid receptor antagonist, MRA)，Finerenone可能通过抑制足细胞和肾小球中MR的过度激活，直接对抗IgAN相关的炎症和纤维化，为其在该疾病中的应用提供了理论依据。虽然Finerenone在2型糖尿病合并慢性肾脏病 (chronic kidney disease, CKD) 患者中已被证实可显著减少尿白蛋白肌酐比 (UACR) 并延缓eGFR下降，但其在IgAN中的疗效和安全性证据仍然有限，且既往研究多在随访期较短、未采用倾向性评分匹配 (propensity score matching, PSM) 等方法学限制。为弥补这些研究空白，本研究旨在通过采用双重分析方法 (全队列分析+1:1 PSM队列分析) 和12个月的随访，评估Finerenone在IgAN患者中的疗效和安全性，为Finerenone在IgAN中的应用提供更稳健的证据。本研究已发表于《Renal Failure》。

二、 关键研究方法概述

本研究为单中心回顾性观察性研究，经浙江省人民医院伦理委员会批准。研究人群为2022年1月至2025年2月期间经肾活检诊断的原发性IgAN患者，入组标准包括：在最大耐受剂量RASi治疗至少3个月后UP24仍≥300 mg，年龄18-80岁，eGFR ≥ 30 mL/min/1.73 m²。对照组患者接受RASi、血压管理等常规治疗，若UP24>1 g则加用糖皮质激素/免疫抑制剂。Finerenone组在对照组治疗基础上加用Finerenone 10–20 mg/天。研究通过回顾性收集患者的人口统计学、临床及实验室数据，主要比较了基线、3个月、6个月和12个月时UP24、eGFR的变化以及不良事件发生率。为控制混杂偏倚，研究人员采用1:1最近邻倾向性评分匹配 (PSM) 对性别、年龄、基线UP24和基线eGFR等变量进行平衡，匹配前后使用标准化均数差 (SMD) 评估协变量平衡。数据分析采用R软件，包括t检验、秩和检验等方法，并进行了事后效能分析。

三、 研究结果与主要发现

1. 基线信息与匹配情况

在初始105名患者 (Finerenone组35名，对照组70名) 中，经过1:1 PSM后，成功匹配了28对患者。匹配后，所有基线人口统计学和临床变量在处理组间达到平衡 (SMD < 0.1)。

2. 24小时尿蛋白 (UP24) 变化

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  组内比较：Finerenone组在匹配后，UP24从基线742±519 mg持续下降至3个月456±472 mg、6个月459±403 mg、12个月380±333 mg (p<0.001)，蛋白尿减少达48.8%。对照组仅在3个月和6个月时观察到短暂下降，但在12个月时蛋白尿水平较基线反弹升高 (p=0.402)。0.05.">
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  组间比较：匹配后，Finerenone组在12个月时展现出比对照组更显著的UP24降低 (ΔUP24: ?393±506 mg 对比 +235±1114 mg, p=0.027)。这表明Finerenone疗法相比常规疗法，可带来显著且持续的蛋白尿减少。

3. 估算肾小球滤过率 (eGFR) 变化

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  组内比较：无论是Finerenone组还是对照组，在匹配前后，各时间点与基线相比，eGFR均未观察到显著的组内变化。
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  组间比较：在12个月时，匹配后Finerenone组的eGFR变化 (ΔeGFR) 显著优于对照组 (+3.43±8.25 mL/min/1.73 m²对比 ?5.99±7.31 mL/min/1.73 m², p<0.001)，表明Finerenone具有更好的肾功能保护作用。?0.05.">

4. 不良事件

安全性方面，匹配后分析显示，两组在总体不良事件发生率 (25.0% 对比 17.9%, p=0.745)、ALT升高发生率 (21.4% 对比 17.9%, p=1.000) 和高钾血症发生率 (0.0% 对比 3.6%, p=1.0) 方面均无显著差异。血清钾水平在12个月时两组均较基线有升高，但变化无统计学差异，且所有值均保持在临床可接受范围内。?0.05.">

四、 讨论与结论总结

讨论部分总结如下：本研究是第一项采用倾向性评分匹配方法来验证Finerenone在IgAN中长期疗效的队列研究。Finerenone在12个月内实现了持续且显著的蛋白尿减少 (49.0–52.0%) 和显著的肾功能保护 (eGFR稳定)。其作用机制可能包括：(1) 通过抑制MR介导的NLRP3、IL-18等因子表达发挥抗炎作用；(2) 通过减少氧化应激来保护足细胞和血管内皮；(3) 通过拮抗醛固酮诱导的肾内血管收缩改善肾小球高滤过；(4) 通过TGF-β1/Smads通路抑制上皮-间质转化，减缓肾纤维化。对照组早期蛋白尿的短暂减少可能反映了RASi和免疫抑制剂的早期效应，而长期反弹则凸显了常规疗法的局限性。本研究中观察到的肾脏保护作用与FIDELIO-DKD、FIGARO-DKD和FIDELITY等大型临床试验在糖尿病肾病中的发现一致，支持Finerenone在CKD (包括非糖尿病病因) 管理中的作用。Finerenone展现出良好的安全性，特别是高钾血症风险低 (0–2.9%)，这与其高MR选择性及有效抑制醛固酮逃逸有关。本研究的创新性在于采用12个月随访、双队列 (PSM前后) 分析方法，增强了结果的可信度，为Finerenone在IgAN中的应用提供了重要的真实世界证据。局限性包括回顾性设计、样本量有限、随访期较短无法评估硬终点 (如ESKD)、SGLT2抑制剂的使用可能作为残留混杂因素，以及糖皮质激素/免疫抑制剂使用和依从性差异可能对结果的影响。未来的多中心、大样本、长期随机对照试验 (如FIGHT试验 NCT06580288) 将验证这些发现，并提供更高级别的证据。

研究结论 翻译：

Finerenone是IgAN一种有前景的新型辅助疗法，在12个月内表现出显著且持续的蛋白尿减少、肾功能保留以及良好的安全性特征。然而，需要进一步的前瞻性试验来确认这些发现。