携带FLCN突变的肾肿瘤：来自临床实践的病例系列

《Human Pathology》：Renal tumors harboring FLCN mutations: Case series from clinical practice

FLCN突变肾癌异质性及诊断挑战研究：回顾性分析7例肿瘤，发现形态学多样（包括未分类肿瘤与透明细胞癌、乳头状癌、嗜酸性肿瘤重叠），且FLCN胚系突变与体细胞突变存在临床关联。GPNMB弥漫阳性为关键诊断标志，但需分子验证区分。揭示FLCN驱动肿瘤的形态异质性与分子统一性特征。

　　

Chien-Kuang C. Ding|Emily Chan|Tamara L. Lotan|Jen-Fan Hang|Nancy Y. Greenland|Bradley A. Stohr|Jeffry P. Simko|Deepika Sirohi

美国加利福尼亚大学旧金山分校病理学系，旧金山，CA

摘要（250字以内）

背景

具有FLCN突变的肾细胞肿瘤常见于Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征，主要包括嗜酸细胞瘤、嫌色性肾细胞癌（RCC）以及嗜酸细胞/嫌色性混合肿瘤（HOCT）。近期研究指出，一些具有FLCN突变的肾细胞癌（RCC）表现出未分类的形态特征，这给诊断带来了挑战。

方法

我们通过靶向下一代测序技术（2015-2024年）回顾性识别了携带FLCN突变的肾肿瘤。分析了患者的临床记录、肿瘤形态、免疫组化结果及基因组特征。

结果

共发现7例患者。其中4例肿瘤形态未分类，兼具移位性RCC、乳头状RCC以及嗜酸性实性和囊性RCC的特征。1例透明细胞RCC存在继发性可能的种系FLCN突变和TFEB基因位点扩增；2例肿瘤呈典型的嗜酸细胞瘤形态。2例BHD综合征患者证实存在种系FLCN突变。这些肿瘤的重复拷贝数变化包括1p、15q、17p和14q的缺失以及17q的获得。多数病例中CD117和CK7表达为阴性或局部阳性，TFE3呈弥漫性或局部阳性；所有有样本的5例中GPNMB均呈弥漫性阳性。临床结局从病情稳定到转移及晚期复发不等。

结论

具有FLCN突变的RCC在形态上具有异质性，但在分子层面具有共同特征。典型的嗜酸细胞瘤形态与种系突变相关，而未分类的肿瘤形态可能与体细胞突变或种系突变有关。FLCN突变也可能在其他RCC亚型中作为偶发的种系突变出现。形态未分类的肿瘤需要结合其他嗜酸细胞瘤和乳头状RCC的形态学和免疫组化特征进行诊断，并可能预后较差。GPNMB的弥漫性表达有助于识别这类肿瘤，但尤其在缺乏典型形态特征的病例中，确诊需依赖分子检测。这些发现扩展了FLCN驱动肿瘤的范围，进一步证实了其作为独立分子实体的重要性。

引言

FLCN基因的种系突变是Birt-Hogg-Dubé（BHD）综合征的标志性特征，该综合征的肾脏表现包括嗜酸细胞瘤、嫌色性肾细胞癌（RCC）及嗜酸细胞/嫌色性混合肿瘤（HOCT）[1,2]。然而，最新研究表明，这些患者中的嗜酸细胞/嗜酸性肿瘤与嗜酸细胞瘤和嫌色性肾细胞癌存在差异[1,3,4]。FLCN基因的体细胞二次突变通常通过17p染色体的第二次突变或杂合性丢失引起。此类综合征患者的肾肿瘤多为多灶性，常伴有肾嗜酸细胞增多症，表现为肾脏实质中多灶性但体积较小的嗜酸细胞增生。少数BHD综合征患者可能发展为其他类型的RCC，如透明细胞RCC或乳头状RCC[5,6]。

近期多项研究探讨了BHD综合征患者中FLCN突变肿瘤的形态学和基因组特征，无论是种系遗传还是散发性病例[7],[8],[9],[10],[11]。研究发现，部分FLCN突变肿瘤在形态上与嗜酸细胞瘤和嫌色性RCC不同，且GPNMB蛋白呈弥漫性阳性[8,10,12]。根据现有RCC亚型分类标准，这些肿瘤应被归为未分类RCC[8,10,12]。本文报告了我们在临床分子诊断中遇到的7例携带FLCN突变的肾肿瘤，这些肿瘤的检测原因要么是诊断困难，要么是为了寻找治疗靶点。

病例选择与回顾

病例选择与审查

经伦理委员会批准，我们回顾性分析了2015至2024年间通过下一代测序（NGS）技术检测出FLCN突变的肾肿瘤。获取了患者的年龄、临床表现和预后数据，并对所有切片进行了形态学和免疫组化（IHC）检查。部分切片还进行了GPNMB（Cell Signaling，Danvers，MA，USA；1:1500）的免疫组化染色。

结果

在2015至2024年间因临床需要接受测序的328例肾肿瘤中，7例检测出FLCN突变（详见下文）。所有病例的临床特征总结在表1中，病理和分子结果见图1。

病例1：75岁女性，双侧肾脏肿块，既往接受过左侧根治性肾切除术（诊断为透明细胞RCC，分子检测未发现FLCN突变），此次接受右侧根治性肾切除术。

讨论

总结这些发现，我们在临床实践中发现了7例携带FLCN突变的肾肿瘤。其中2例患者的FLCN突变被确认为种系突变，1例为可能的种系突变，1例为体细胞突变，3例突变类型未知。除病例4外（由于肿瘤样本量少，拷贝数分析受限），其余病例的突变均为双等位基因突变。从形态学上看，患者1-4的肿瘤符合...

作者贡献声明

Chien-Kuang C. Ding：撰写、审稿与编辑、初稿撰写、方法设计、数据分析、概念构建。Emily Chan：撰写、审稿与编辑、数据分析。Tamara L. Lotan：撰写、审稿与编辑、研究设计。Jen-Fan Hang：撰写、审稿与编辑、研究设计、数据分析。Nancy Y. Greenland：撰写、审稿与编辑、研究设计、概念构建。Bradley A. Stohr：撰写、审稿与编辑。

利益冲突声明

本研究得到了UCSF病理学临床研究基金的资助。