一种基于生活方式的慢性萎缩性胃炎风险评分：在21,008名中国成年人中的开发与验证

《Frontiers in Public Health》：A lifestyle-derived risk score for chronic atrophic gastritis: development and validation in 21,008 Chinese adults

　　**摘要**
**背景：** 慢性萎缩性胃炎（AG）是胃癌的一个关键癌前病变。可改变的生活方式因素，如吸烟、饮酒和特定的饮食模式，与AG的风险相关。然而，这些生活方式指标尚未被纳入临床实践，而且缺乏适用于初级卫生保健环境的实用综合风险评估工具。
**目的：** 开发并验证一个简单的生活方式风险评分，以识别中国筛查人群中AG高风险个体。
**方法：** 本研究采用中国甘肃省上消化道癌症筛查 program 的数据，共纳入21,008名40-70岁的参与者。AG的诊断基于内镜和病理结果。风险评分（范围0-7）结合了七个可改变的生活方式因素，其中油炸食品和大蒜的摄入量根据先前的文献被纳入作为探索性成分。使用多变量逻辑回归分析关联性，并通过ROC曲线分析、校准和决策曲线分析评估预测性能。
**结果：** 整体样本中AG的患病率为44.5%。生活方式风险评分与AG风险之间存在显著正相关（趋势P<0.001）。调整年龄和性别后，评分每增加1分，AG风险增加51%（调整后的OR=1.506，95% CI: 1.460–1.554）。高风险组（评分≥3）的AG风险显著高于低风险组（评分0–1）（aOR=3.614，95% CI: 3.289–3.971）。评分的ROC曲线下面积为0.597（95% CI: 0.590–0.604）。该模型表现出良好的校准能力，决策曲线分析表明在广泛的阈值概率范围内（约10-60%），应用该评分进行临床决策具有净临床益处。
**结论：** 本研究开发并验证了一个简单的生活方式风险评分，显示出与AG风险的显著关联，并具有适于初级卫生保健环境的适度但临床上有用的预测性能。该工具可用于快速识别初级卫生保健环境和胃癌筛查项目中的AG高风险个体，为制定有针对性的预防干预措施提供实验证据。

**1 引言**
胃癌是全球重大的公共卫生负担，特别是在东亚地区（1, 2）。慢性萎缩性胃炎（AG）被国际上认为是胃癌发生的关键癌前病变。从慢性炎症到不可逆的黏膜萎缩、肠化生、异型增生，最终发展为侵袭性癌的动态过程——即所谓的“Correa级联”——说明了胃癌发展的病理机制（3-5）。因此，在AG的可逆癌前阶段及早识别和干预是阻止恶性进展、降低胃癌发病率和死亡率的基本策略（4, 6）。大量证据表明，各种可改变的生活方式因素在AG的发展和进展中起着重要作用。吸烟通过烟草中的多环芳烃和亚硝胺等致癌物质直接损害胃黏膜DNA（7）。饮酒及其代谢产物乙醛会破坏胃黏膜屏障并增加其通透性（8）。饮食因素也至关重要：高摄入含盐和亚硝酸盐的腌制食品、低摄入可能具有保护作用的大蒜，以及频繁摄入富含晚期糖基化终产物和氧化应激因子的油炸食品，都与AG风险增加有关；同时，富含抗氧化维生素、植物化学物质和膳食纤维的新鲜蔬菜和水果显示出明显的保护作用（9-11）。然而，大多数现有研究单独考察了各个风险因素，缺乏对个体水平累积暴露风险的综合评估（12）。在资源有限的初级卫生保健和人群筛查环境中，需要一种简单、快速、低成本且易于使用的风险评估工具，以准确识别高风险个体（13）。这种方法在心血管疾病（14）、糖尿病（15）和结直肠癌（16）等慢性疾病的预防和筛查中已得到共识。因此，本研究旨在利用中国大规模筛查人群的数据，开发并验证一个基于生活方式的风险评分。我们假设该评分将与AG风险呈剂量-反应关系，并表现出良好的区分能力、校准能力和临床实用性。这些发现预计将为胃癌的初级预防提供一种易于传播的筛查和健康管理工具。

**2 数据和方法**
**2.1 研究设计和人群**
本研究在甘肃省武威市的国家上消化道癌症早期检测计划框架内进行。参与者来自武威市凉州区金阳、四坝和青源镇的21个高风险区域。2015年11月至2016年11月期间，根据2014年版《中国癌症筛查、早期诊断和治疗技术指南》进行了上消化道肿瘤的健康因素调查。在甘肃省武威肿瘤医院进行了上消化道内镜和病理检查作为胃癌筛查和健康检查的一部分。该研究方案获得了 Chinese Academy of Medical Sciences 国家癌症中心伦理委员会的批准（批准号：2015SQ00223），所有参与者在入组前均提供了书面知情同意书。
**2.2 研究参与者**
**纳入标准：**
(1) 年龄40-70岁（根据2014年版《中国癌症筛查、早期诊断和治疗技术指南》确定，该年龄段是中国上消化道癌症筛查的核心高风险人群；流行病学数据显示，40岁以后AG发病率显著上升，70岁以上的人因内镜/随访可行性较低而被排除）；
(2) 完成了标准化问卷调查；
(3) 接受了上消化道内镜和病理活检；
(4) 被确诊为AG。
**排除标准：**
(1) 关键生活方式变量数据缺失；
(2) 之前被诊断为胃癌或胃上皮内瘤变等恶性病变；
(3) 有胃癌手术史；
(4) 近期使用影响幽门螺杆菌检测的药物。
最终共有21,008名参与者纳入分析，其中AG病例9,354例，对照组11,654例。
**2.3 变量定义和测量**
**2.3.1 结果变量**
根据新的悉尼标准，每个患者收集5份组织标本进行病理检查。组织收集的位置和要求如下：
A1：胃窦小弯（距幽门2-3厘米）；
A2：胃窦大弯（距幽门2-3厘米）；
B1：胃体小弯（距胃角4厘米）；
B2：胃体大弯（距贲门8厘米）；
IA：胃角。活检组织固定在福尔马林中并送病理科。常规制备石蜡切片并用苏木精-伊红（HE）染色。本研究中的AG诊断基于病理结果。
**2.3.2 预测变量（风险评分的组成部分）**
基于文献回顾和专家共识，选择了七个可改变的生活方式因素来构建风险评分。如果存在风险情况，则每个因素分配1分：
- 吸烟：当前吸烟者（是=1分）；
- 饮酒：当前饮酒者（是=1分）；
- 高频率摄入腌制食品：参与者在问卷中报告“每天”或“经常”食用腌制食品（如腌制蔬菜、腌肉）（是=1分）；
- 低频率摄入大蒜：参与者报告“偶尔”或“从不”食用大蒜（是=1分）；
- 高频率摄入油炸食品：参与者报告“每天”或“经常”食用油炸食品（是=1分）；
- 低频率摄入新鲜蔬菜：参与者报告“偶尔”或“从不”食用新鲜蔬菜（是=1分）；
- 低频率摄入新鲜水果：参与者报告“偶尔”或“从不”食用新鲜水果（是=1分）。
**总得分计算：** 七项得分之和，范围为0-7分。根据总得分，参与者被分为三个风险等级：低风险（0-1分）、中等风险（2分）和高风险（≥3分）。
**注：** 尽管在该特定人群中油炸食品摄入和低大蒜摄入没有显示独立的统计显著性，但基于大量文献证据将其纳入作为探索性成分，以考虑其在胃癌发生中的潜在作用。保留这些因素有助于跨研究比较并为未来研究生成假设。
**2.3.3 协变量**
分析中调整了以下潜在的混杂因素：年龄（连续变量）、性别、家庭成员数量、年收入四分位数、体质指数（BMI）、婚姻状况、种族和饮用水来源。
**2.4 统计分析**
**2.4.1 描述性分析**
分类变量用频率（百分比）描述，组间比较使用卡方检验。连续变量表示为均值±标准差，组间比较使用学生t检验。
**2.4.2 评分关联分析**
采用多变量逻辑回归模型。首先计算粗略的比值比（OR）。随后构建了两个调整模型：模型1调整了年龄和性别；模型2进一步调整了家庭成员数量、收入和BMI等协变量。将生活方式评分视为连续变量进行处理，计算不同风险类别的调整后的OR（aOR）。
**2.4.3 预测性能评估**
- **区分度：** 绘制接收者操作特征（ROC）曲线，并计算曲线下面积（AUC）及其95%置信区间（CI）。通过最大化Youden指数确定最佳风险临界值。
- **校准：** 使用Brier评分评估预测概率与观察结果之间的一致性。
- **临床实用性：** 进行决策曲线分析（DCA），评估在各种阈值概率下应用该评分进行临床决策的净益处。
**2.4.4 子组和分析**
为了评估关联的稳健性和异质性，进行了全面的亚组分析。亚组变量包括人口统计特征（性别、年龄和收入）、临床特征（BMI、胃癌家族史）和生活方式因素（吸烟、饮酒和大蒜摄入）。所有亚组分析均使用了适当调整混杂因素的多变量逻辑回归模型。通过比较aOR的95% CI来评估组间差异。还进行了敏感性分析，通过以下方法评估结果的稳健性：
(1) 使用不同的评分阈值定义高风险组；
(2) 通过排除统计不显著的条目来简化评分；
(3) 使用E值评估未测量混杂因素对主要结果的潜在影响。
所有统计分析均使用R软件（版本4.2.5）进行。双侧p值<0.05被视为具有统计学意义。

**3 结果**
**3.1 研究人群特征**
最终共有21,008名40-70岁的参与者纳入研究，其中AG病例9,354例（44.5%），对照组11,654例（55.5%）。研究人群的基线特征见表1。
**表1**
| 变量 | 对照组 | 病例组 | p值 |
|------------|-------|--------|--------|------|-----|------|---------|--------|---------|---------|---------|-------|---------|--------|-----|---------|------|---------|--------|---------|---------|--------|---------|---------|---------|----|-------|---------|-------|---------|---------|------|--------|---------|---------|-------|---------|------|---------|--------|---------|---------|--------|--------|------|---------|---------|--------|---------|---------|------|---------|---------|--------|---------|--------|-------|---------|---------|-------|---------|---------|------|---------|---------|---------|-------|---------|-------|---------|--------|---------|--------|---------|血压测量结果显示，病例组的收缩压较低，但舒张压较高。在生活方式风险评分的七个组成部分中，病例组在吸烟（35.5% vs. 32.5%，p < 0.001）、饮酒（14.4% vs. 7.6%，p < 0.001）、频繁摄入腌制食品（6.4% vs. 2.6%，p < 0.001）、蔬菜摄入量少（1.1% vs. 0.7%，p = 0.004）和水果摄入量少（43.4% vs. 25.9%，p < 0.001）方面的阳性率显著较高。两组在油炸食品和大蒜摄入量上没有显著差异。总体而言，病例组的生活方式风险评分平均值（1.97 ± 0.87）显著高于对照组（1.67 ± 0.83，p < 0.001）。按风险水平划分，病例组中的高风险个体比例（≥3分）为18.6%，显著高于对照组的8.8%；而低风险个体比例（0–1分）为49.9%，显著低于对照组的64.8%（p < 0.001）。在其他因素中，病例组中饮用井水（地下储水设施）的个体比例（54.1%）显著高于对照组（27.8%），而饮用深井水和自来水的比例较低（p < 0.001）。病例组中有肿瘤和消化道癌症家族史的个体比例也显著高于对照组。

表2显示了生活方式风险评分的分布及其与慢性萎缩性胃炎（AG）发病率之间的关联。评分范围从0到6分，最常见的是1分（37.4%，7,858/21,008），其次是2分（28.7%，6,024/21,008）。根据预定义的风险类别，58.1%的参与者被归类为低风险（0–1分，12,223/21,008），28.7%为中风险（2分），13.2%为高风险（≥3分）。

慢性萎缩性胃炎的发病率与生活方式风险评分之间存在显著且明确的剂量-反应关系（P < 0.001）。在低风险人群中，发病率从0分时的39.1%略微下降到1分时的37.7%。然而，从中风险类别（2分）开始，发病率急剧上升至49.0%。在高风险个体中，发病率进一步升高：3分为62.8%，4分为62.2%，5分为72.2%。只有一名参与者的评分为6分，属于对照组，其AG发病率为0%。按风险类别分析，低风险组的AG发病率为38.3%（4,669/12,223），中等风险组的AG发病率为49.0%（2,950/6,024），高风险组的AG发病率为62.8%（1,735/2,761）。与低风险组相比，高风险组的AG发病率相对增加了64.0%。

多变量逻辑回归分析证实了生活方式风险评分与慢性萎缩性胃炎风险之间的显著关联（表3）。当评分被视为连续变量时，未调整模型显示生活方式评分每增加1分，AG风险增加36%（OR = 1.363，95% CI：1.326–1.401，p < 0.001）。调整年龄和性别后，这种关联得到加强，每增加1分，AG风险增加51%（aOR = 1.506，95% CI：1.460–1.554，p < 0.001）。进一步调整其他协变量（包括家庭成员数量、年收入、BMI和饮用水来源）后，关联强度略有减弱，但仍具有高度显著性（aOR = 1.487，95% CI：1.440–1.535，p < 0.001），表明生活方式评分与AG风险之间的关联具有稳健性。

通过分析不同临界值定义的高风险组，发现高风险组的AG风险比低风险组增加了1.40倍（95% CI：1.310–1.488，p < 0.001）。使用≥2分作为临界值时，高风险组的AG风险比低风险组增加了2.14倍（95% CI：2.021–2.274，p < 0.001）。使用≥3分作为临界值时，高风险组的AG风险最高，比低风险组增加了2.73倍（95% CI：2.527–2.944，p < 0.001）。这些结果进一步证实了生活方式评分及其与AG风险之间的强关联。

为了进一步评估生活方式风险评分各组成部分与慢性萎缩性胃炎风险的独立关联，在调整年龄和性别后，我们分别分析了七个生活方式因素（表4）。

此外，生活方式风险评分的预测性能表明，该评分在区分慢性萎缩性胃炎方面的能力较低至中等。通过最优风险临界值（2分）确定时，生活方式评分的敏感性为50.1%，特异性为64.8%。这表示该评分正确识别了50.1%的AG病例，并将64.8%的非病例正确分类为低风险。此时，阳性预测值（PPV）为53.3%，表明在被分类为高风险的个体中（评分≥2分），实际上有53.3%患有AG；阴性预测值（NPV）为61.8%，表明在被分类为低风险的个体中，61.8%确实没有AG。评分的整体准确率为58.3%，Youden指数为0.149。

通过决定曲线分析（图2）可以看出，在广泛的阈值概率范围内（大约10%到60%），应用生活方式评分指导临床决策（例如，决定是否进行胃镜检查）比“对所有参与者进行干预”或“不对所有参与者进行干预”的策略具有净临床效益。

敏感性分析显示，生活方式风险评分与AG风险之间的正相关在所有亚组中都是一致的（所有p < 0.001）。系统地评估关联的异质性后，尽管关联强度在不同亚组中有所变化，但所有亚组的95%置信区间均大于1.0。 subgroup分析基于年龄、BMI、大蒜摄入量等进行了详细分析。结果显示，吸烟者的aOR高于非吸烟者（aOR = 1.647），低频摄入大蒜的个体的aOR显著高于高频摄入大蒜的个体（aOR = 2.100）。在男性中，关联强度最强（aOR = 1.628），在≤50岁的个体中也是最强的（aOR = 1.576）。

为了测试主要结果的稳健性，进行了一系列敏感性分析（详细结果见补充表1）。使用不同的临界值（≥1分、≥2分和≥3分）定义高风险组时，发现高风险组的AG风险增加了1.40倍（95% CI：1.310–1.488，p < 0.001）。仅包含三个核心风险因素（吸烟、饮酒和腌制食品摄入）的简化评分显示了更强的关联（aOR = 1.968，AUC略微增加到0.622）。E值分析表明，要解释观察到的效应（aOR = 1.506），需要一个相对风险为2.38的未测量混杂因素，这表明观察到的关联不太可能完全由未测量的混杂因素解释。

综上所述，我们基于21,008名中国成年人的数据，开发并验证了一个七项指标的生活方式风险评分，用于评估慢性萎缩性胃炎的风险。主要发现包括：（1）风险与剂量之间的稳健剂量-反应关系，高风险（评分≥3）个体的AG风险是低风险的3.6倍；（2）作为仅基于生活方式的工具，具有中等但可接受的区分能力（AUC = 0.585–0.610），校准良好（Brier指数 = 0.239），并在10–60%的阈值概率范围内具有临床意义的净效益；（3）腌制食品（aOR = 2.55）、酒精（aOR = 2.34）和低水果摄入量（aOR = 2.21）的独立关联最强，而油炸食品和大蒜摄入量没有显示出独立的显著关联。我们的研究整合了与胃黏膜健康相关的七个生活方式因素，这些因素是根据文献和专家共识选定的。结果与多项先前的研究一致，但也存在一些差异。本研究确认了吸烟、饮酒和高频摄入腌制食品是AG的独立风险因素。这些无显著结果的发现可能反映了测量局限性和人群特异性因素：对于油炸食品，采用了粗略的频率评估以及较低的暴露率（6.4%）（21–23）；对于大蒜，因为其消费量变化很小（97.4%为低频率），并且未测量幽门螺杆菌的交互作用（24–27）。值得注意的是，亚组分析显示，在低频率食用大蒜的人群中，生活方式评分与胃腺癌（AG）之间的关联显著更强（aOR=2.100 vs 1.674），这表明大蒜可能起到调节作用（28）。这些发现强调了生活方式的影响可能是人群特异性的，并且依赖于测量方法（29），这对于优化评分和跨人群验证至关重要。

作为评分的探索性组成部分，尽管高频率食用油炸食品和低频率食用大蒜在本研究中并未显示出与胃腺癌的统计学上显著的独立关联，但出于三个关键原因，它们被保留在了最终评分中。首先，大蒜的摄入可能作为一种调节因素而非独立的风险因素：我们的亚组分析显示，在低频率食用大蒜的人群中，整体生活方式评分与胃腺癌风险之间的关联强度比高频率食用大蒜的人群强25.4%（aOR=2.100 vs 1.674）。这一发现表明，大蒜摄入不足会加剧其他不良生活方式因素对胃黏膜的损害，因此将其纳入评分中以捕捉这种协同风险是合理的。其次，油炸食品摄入与胃腺癌之间无显著关联可能归因于方法学上的局限性，而非生物学效应的缺失。我们基于频率的简单评估方法无法捕捉到关键暴露因素，如油炸油的类型（例如油的重复使用）、油炸温度或油炸过程中产生的特定致癌物质（例如丙烯酰胺、多环芳烃）（21–23）。此外，该人群中较低的暴露率（6.4%）可能导致统计功效不足。第三，先前的流行病学研究已经证实这两个因素与胃黏膜健康有关（20, 24, 25）；将它们纳入评分有助于全面评估可改变的生活方式风险因素，并便于跨研究比较。我们明确将这些因素视为评分的探索性组成部分，其最佳权重可能需要通过未来多中心研究中的更详细饮食评估来进一步确定。

尽管该评分的区分能力（AUC=0.597）低于常规阈值（AUC≥0.7），但考虑到胃腺癌的复杂病因学涉及遗传、环境、感染和生活方式因素（30–32），这是可以预期的。通过有意仅包括可干预的生活方式因素，该评分更注重预防实用性而非预测精度。生活方式的影响通常是轻微且累积的——这从各个单项的aOR值（约2.5）与像幽门螺杆菌这样的强风险因素相比可以看出——这一点与其他慢性疾病模型（如2型糖尿病、心血管疾病）一致，这些模型的AUC通常在0.6–0.7之间（33–36）。因此，仅凭AUC无法充分体现这种可改变风险聚焦工具的价值。

本研究的核心价值不在于追求绝对的预测精度，而在于为现实世界中的初级保健环境提供一种高度可行的风险分层策略。决策曲线分析（DCA）为此提供了关键证据：在临床决策者通常考虑的10–60%概率范围内，使用该评分指导胃镜检查的决策所产生的净益处优于“全部筛查”或“不进行筛查”的极端策略。在胃腺癌患病率为44.5%的筛查人群中，这意味着使用该评分可以通过优先为高风险群体分配有限的胃镜检查资源来有效优化资源利用，从而在人群层面最大化健康效益。此外，评分中的所有项目都来自一份简短的问卷，计算过程简单（0–7分），初级保健医生、社区卫生工作者甚至个人都可以在1分钟内完成评估。这种简单性使其具有大规模推广和整合到常规健康检查和社区筛查中的潜力。

大规模亚组分析（N=21,008）证实了该评分在所有预定义组别中的稳健性（所有p<0.001），特别是在男性、吸烟者和低频率食用大蒜的人群中关联更为显著，支持其在针对性干预中的适用性。

尽管该评分展现了实际应用潜力，但其局限性也必须得到承认。首先，最突出和关键的局限在于缺乏外部验证。所有参与者均来自中国甘肃省的单一地区人群，该地区的饮食模式具有独特性（例如大量食用腌制品、饮用井水），这可能影响评分在其他种族/地区人群中的普适性。其次，作为一项病例对照研究，其设计本身无法确定因果关系。第三，生活方式数据依赖于自我报告，因此容易受到回忆偏差和社会期望偏差的影响。第四，尽管调整了多个协变量（家庭规模、收入、BMI、水源等）并进行了E值分析（补充表3），但仍无法完全排除残留混杂因素，尤其是在未测量的饮食细节和社会经济因素方面。第五，该研究未调整幽门螺杆菌（H. pylori）感染这一公认的胃腺癌核心风险因素。由于缺乏标准化检测数据（例如13C尿素呼气试验、组织病理学），研究中未能全面检测所有参与者的幽门螺杆菌感染状态。未调整幽门螺杆菌感染情况极大地限制了对生活方式因素与胃腺癌之间关联的因果解释，因为幽门螺杆菌感染可能与吸烟、腌制食品摄入和其他生活方式因素相互作用，加剧胃黏膜损伤。第六，该研究未评估微量营养素缺乏（如维生素B12、铁、叶酸）或限制性饮食模式（素食/纯素食状态），而这些因素对胃黏膜健康至关重要（37–39）。这些变量的缺失是由于原始筛查问卷中缺乏详细的饮食营养评估和饮食模式分类，导致这些重要变量被排除，从而引入了残留混杂。

基于上述发现和局限性，未来的研究可以朝以下几个方向进行：
(1) 严格的外部验证和普适性评估：在具有多样化饮食文化的独立前瞻性队列中验证该评分的校准和区分能力，并探讨根据人群特征调整项目或权重的必要性。
(2) 探索模型优化途径：本研究中的敏感性分析提供了一些线索。简化版（5项，AUC=0.622）和核心版（3项，AUC=0.633）显示出了优化潜力。未来的工作可以利用机器学习算法来优化项目选择和权重分配。还可以开发混合模型，在保持评分简单性的同时，选择性地整合一两个低成本、易于获取的客观指标（例如年龄、性别或指尖血样中的胃酸蛋白酶原比率），以提高预测性能而不大幅增加复杂性。
(3) 评估长期预测价值和干预效果：研究该评分是否能预测胃腺癌向更晚期病变（肠化生、异型增生）的进展。更重要的是，设计和实施基于该评分的干预研究，以评估针对性的生活方式指导或加强高风险个体的筛查是否能有效降低胃腺癌发病率或延缓其进展。
(4) 促进工具转化和实施科学：将该评分开发成用户友好的数字工具（例如移动应用程序、微信小程序）或简单的筛查卡片，并研究其在实际初级保健环境中的实施障碍、成本效益和接受度。

**结论**
本研究开发并验证了一个基于七个可改变的生活方式因素的胃腺癌风险评分。尽管该评分作为仅基于生活方式的筛查工具显示出中等的区分能力（AUC=0.597），但它具有良好的校准性、临床意义（在10–60%的概率范围内提供净效益）以及极高的操作简便性。它可以作为初级保健环境和基于人群的筛查中的实用工具，快速识别胃腺癌高风险个体，为胃癌的初级预防提供一种简单可行的风险评估方法。