《Frontiers in Immunology》：Rewiring the immune response in lung cancer: current progress in bispecific antibodies, CAR-T therapy, and the rise of in vivo CAR-T platforms
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本文全面梳理了肺癌免疫治疗的前沿进展，系统评述了双特异性抗体（如EGFR×MET、DLL3×CD3）、嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法（靶向EGFR、MUC1、ROR1、DLL3、间皮素等）以及新兴的体内CAR-T平台（病毒与非病毒递送）的最新临床证据、作用机制与核心挑战（如脱靶毒性、细胞因子释放综合征/CRS、肿瘤微环境免疫抑制），为克服肺癌治疗抵抗、优化免疫疗法策略提供了关键洞见。
肺癌，特别是晚期非小细胞肺癌（NSCLC）和小细胞肺癌（SCLC），仍是全球癌症死亡的主要原因。尽管靶向治疗、抗血管生成药物、免疫检查点抑制剂（ICI）和抗体偶联药物（ADC）改善了部分患者的预后，但原发性和获得性耐药限制了持久反应。为此，以免疫学为导向的治疗策略，特别是双特异性抗体、嵌合抗原受体（CAR）T细胞疗法和新兴的体内CAR工程模式，正成为极具前景的新方向。
双特异性抗体
这类疗法能同时靶向两个抗原或表位，在肺癌治疗中已展现出变革性潜力。截至2025年10月，已有三款双特异性药物获批：用于EGFR突变NSCLC的EGFR×MET双抗阿米万他单抗（amivantamab），用于NRG1融合阳性NSCLC的HER2/HER3双抗泽诺妥珠单抗（zenocutuzumab），以及用于经治广泛期SCLC的DLL3×CD3双特异性T细胞衔接器（TCE）塔拉妥单抗（tarlatamab）。临床试验数据显示，这些药物能显著改善无进展生存期（PFS）和客观缓解率（ORR）。
其中，PD-1/PD-L1×血管内皮生长因子（VEGF）双抗是当前研发热点。VEGF不仅促血管生成，还通过增强调节性T细胞和肿瘤相关巨噬细胞的抑制活性、抑制树突状细胞成熟、限制效应T细胞浸润等方式促进免疫逃逸。抑制VEGF可“正常化”肿瘤血管、增强免疫细胞浸润，从而与PD-1/PD-L1阻断产生协同作用。依沃西单抗（ivonescimab/AK112）是中国首个获批的PD-1×VEGF双抗，用于EGFR-TKI治疗失败后的非鳞状NSCLC以及PD-L1阳性NSCLC的一线治疗，多项III期研究显示其联合化疗能显著延长PFS。此外，普米他米（pumitamig/BNT327， PD-L1×VEGF）等在SCLC的一线和二线治疗中也显示出鼓舞人心的活性。除了上述靶点组合，其他如PD-1×CTLA-4、PD-1×LAG-3等双抗以及靶向EGFR、PSMA、GD2、CEA等的TCE也处于不同研发阶段。
CAR-T疗法在肺癌中的应用
CAR-T疗法通过工程化改造患者自身的T细胞，使其表达能识别肿瘤抗原的嵌合受体，从而激活T细胞、释放细胞因子并直接裂解肿瘤细胞。在血液肿瘤中已取得巨大成功，但其在实体瘤（包括肺癌）中的应用面临更大挑战。
目前肺癌中的自体CAR-T临床试验探索了多种靶点。EGFR靶向CAR-T在晚期NSCLC的I期研究中显示出一定活性，患者可获得部分缓解（PR）或疾病稳定（SD），且耐受性良好，未报告严重细胞因子释放综合征（CRS）。靶向MUC1的CAR-T在晚期NSCLC患者中主要诱导了疾病稳定，不良反应轻微。ROR1靶向CAR-T在NSCLC和乳腺癌患者中进行了测试，虽观察到临床活性，但一名NSCLC患者在最高剂量组出现了剂量限制性毒性（严重肺部炎症和CAR-T快速扩增），导致治疗后第17天发生致命性呼吸衰竭，凸显了安全性管理的重要性。在SCLC中，两款靶向DLL3的CAR-T产品（AMG 119和LB2102）在早期研究中显示出初步抗肿瘤活性，且CRS发生率低。间皮素靶向CAR-T在恶性胸膜间皮瘤（包括部分肺癌患者）中显示出生存获益，且与帕博利珠单抗（pembrolizumab）联用可能进一步延长总生存期（OS），安全性可控。
尽管这些早期研究证明了CAR-T在肺癌中的可行性，但将其成功转化为广泛应用仍面临多重障碍，包括T细胞向肿瘤组织的归巢能力不足、靶抗原表达的异质性、免疫抑制性肿瘤微环境，以及CAR-T细胞持久性不佳导致的早期功能耗竭。
体内CAR-T平台的崛起
为克服自体CAR-T疗法复杂的体外制备流程和个体化物流挑战，体内CAR-T平台应运而生。该范式允许在患者体内直接对T细胞进行重编程，无需体外细胞处理，在许多情况下也无需化疗清淋，从而提高了可扩展性、速度和患者可及性。
实现体内T细胞重编程主要有两大技术平台：病毒载体系统和非病毒纳米颗粒系统。病毒载体系统中，慢病毒载体和腺相关病毒（AAV）载体被广泛探索。传统用于体外转导的泛嗜性水泡性口炎病毒G蛋白（VSV-G）假型化慢病毒载体并不适合体内应用。近期新技术通过使用靶向性慢病毒载体（如假型化可可尔包膜蛋白或CD7靶向修饰的VSV-G包膜），实现了CAR转基因对T细胞的选择性递送。AAV载体可实现不整合的持久表达，降低了插入突变风险，但其包装容量和嗜性限制是主要短板。
在非病毒递送方面，脂质纳米颗粒（LNP）能实现瞬时CAR表达，且生产可扩展，但其活性持续时间短、抗体修饰带来的复杂性以及先天免疫激活风险仍是关键限制。LNP技术可通过合理设计，掺入特定分子实现肝外组织的特异性靶向，例如肺、脾、肝靶向的LNP，从而将工程化mRNA CAR-T的有效递送窗口从数小时延长至数天。mRNA技术本身也在进化。第一代体内mRNA疗法通常使用经过密码子优化、非翻译区（UTR）改进和N1-甲基假尿苷等化学修饰的线性mRNA结构，以实现暂时但强大的蛋白表达。第二代技术则探索更稳定、效力更强的RNA形式，如环状RNA（circRNA）和自我扩增RNA（saRNA），它们能带来更持久、更有效的CAR转基因表达。
随着技术突破，体内CAR-T疗法发展迅猛。病毒和非病毒递送平台均已进入早期临床评估阶段。在病毒递送方面，慢病毒载体疗法领先。例如，靶向BCMA的慢病毒载体CAR-T（ESO-T01）在复发/难治性多发性骨髓瘤（RRMM）的I期研究中，4名患者产生了2例严格完全缓解和2例部分缓解。靶向CD19的慢病毒载体CAR-T（JY231）在一名弥漫性大B细胞淋巴瘤患者中实现了完全缓解。非病毒LNP平台则作为可扩展且潜在更安全的替代方案正在兴起。例如，在经大量预处理的黑色素瘤患者中，给予封装了IL-12自我复制mRNA的LNP（STX-001）后，5名患者中有3名达到了客观缓解。用于自身免疫性疾病（如系统性红斑狼疮）的LNP基CD19靶向体内CAR-T疗法（HN2301）的早期研究也显示出疾病活动度评分降低且安全性良好。此外，靶向TROP-2的CAR-T（MT-302）和靶向GPC3的CAR-T（MT-303）的I期研究也已在实体瘤中启动。
结论
总体而言，双特异性抗体和CAR-T疗法正通过不同但互补的机制重塑肺癌的免疫肿瘤学格局。双特异性抗体已展现出广泛的临床效用，而CAR-T疗法——尤其是体内平台——为克服体外制备的后勤和功能壁垒提供了新机遇。尽管可行性令人鼓舞，但在细胞持久性、毒性和肿瘤渗透方面的持续局限，凸显了持续创新的必要性。整合多特异性抗体、体内外CAR-T工程、靶向治疗、T细胞受体和ADC，对于制定能最大化肺癌患者持久获益的最佳治疗顺序和患者选择策略至关重要。
