《Frontiers in Endocrinology》：Endocrine-related osteoporosis: the state of the art
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本文聚焦内分泌性继发性骨质疏松（ERSOP），系统梳理了皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症、男性性腺功能减退症等疾病的骨骼并发症。文章强调针对非典型骨质疏松表型（如男性、年轻患者）需进行结构化内分泌评估，在纠正原发病的基础上结合骨特异性治疗。
Abstract
背景
内分泌性继发性骨质疏松症（ERSOP）是指由非年龄相关或绝经相关的激素异常导致的骨脆性增加。其患病率被低估，早期识别至关重要，因为许多形式在原发病纠正后可改善或逆转。
目的
本综述重点探讨ERSOP领域的新概念、未满足的需求及研究机遇，聚焦于皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症、男性性腺功能减退、高钙尿症及FGF23依赖性磷酸盐丢失性疾病。
最新发现
轻度自主性皮质醇分泌（MACS）在接近正常的皮质醇水平下即可增加骨折风险。原发性醛固酮增多症通过激活盐皮质激素受体、氧化应激、高钙尿症及继发性甲状旁腺功能亢进损害骨骼。男性性腺功能减退是骨丢失的主要驱动因素，最佳预防策略需联合激素与抗骨质疏松治疗。区分PTH依赖性与非PTH依赖性高钙尿症对管理至关重要。FGF23介导的磷酸盐丢失性疾病可损害骨矿化，靶向药物burosumab可能有效。
结论
ERSOP应被视为非典型骨质疏松表型（如男性、年轻成人、骨密度正常但发生脆性骨折者）的重要病因。优化管理需要结构化的内分泌评估、原发病纠正及适当的骨特异性治疗。
Introduction
ERSOP指由非生理性衰老或绝经的激素疾病引起的骨骼脆性。尽管临床意义重大，但它仍诊断不足，尤其在男性、年轻患者及骨密度（BMD）正常却发生骨折的个体中。与原发性骨质疏松不同，许多ERSOP形式在原发病被识别和治疗后可逆。然而，由于筛查不足及过度依赖BMD（无法反映骨质量改变），诊断常被延误。
主要内分泌病因包括皮质醇增多症、原发性醛固酮增多症（PA）、男性性腺功能减退（MH）、高钙尿症（HyC）及FGF23介导的磷酸盐丢失性疾病。
Hypercortisolism
显性库欣综合征及轻度自主性皮质醇分泌（MACS）均与骨小梁恶化及骨折风险增加相关。值得注意的是，即使皮质醇处于正常高值或糖皮质激素受体（GR）敏感性增加，也可能损害骨转换。MACS常以肾上腺意外瘤形式被发现，在65岁以上人群中患病率约3%，而在脆性骨折患者中高达17.6%。通过“骨骼视角”识别MACS可实现早期干预。
除MACS外，健康个体中正常范围内的皮质醇水平、GR基因变异及11β-羟类固醇脱氢酶活性改变也与骨脆性相关。皮质醇昼夜节律紊乱可能影响骨骼健康，相关数据尚待明确。
Primary aldosteronism
PA通过盐皮质激素受体（MR）介导的氧化应激、尿钙镁丢失及继发性甲状旁腺功能亢进导致骨骼恶化。全基因组关联研究（GWAS）显示骨折相关基因与醛固酮信号通路相关。动物模型中，螺内酯治疗可逆转PA导致的骨强度下降。
临床研究表明，PA患者骨密度更低、骨小梁评分受损、高钙尿症及骨折风险增加。大型队列研究显示PA患者髋部骨折风险升高。虽然MR拮抗剂（MRA）可降低骨转换标志物，但在预防骨折方面证据不一致；肾上腺切除术则可能降低选定患者的骨折风险。在伴有骨质疏松、高血压及高钙尿症的患者中，PA检出率可达26.1%，提示需将其视为继发性骨质疏松的重要病因。
Male hypogonadism
MH是ERSOP的主要驱动因素，涉及雄激素、雌激素及肌肉质量下降。MH可源于中枢性或原发性睾丸功能衰竭，常见病因包括克氏综合征及前列腺癌雄激素剥夺治疗（ADT）。
睾酮通过直接刺激成骨细胞增殖、抑制破骨细胞活性维持骨量；雌激素在男性骨健康中也起关键作用（如芳香酶缺乏患者骨密度低，雌激素治疗可改善）。肌肉减少症进一步增加跌倒及骨折风险。
睾酮替代治疗可适度增加椎体骨密度，但缺乏降低骨折风险的证据，且对老年男性有潜在风险（如前列腺癌、心血管事件）。因此，高危患者（如接受ADT者）需联合使用经证实有效的抗骨质疏松药物（如地诺单抗）。
PTH-dependent and PTH-independent hypercalciuria
高钙尿症（HyC）指尿钙排泄量女性>250 mg/天、男性>300 mg/天（或>4 mg/kg/天），常与肾结石、骨质疏松及脆性骨折相关。区分PTH依赖性与非PTH依赖性HyC对管理至关重要。
PTH-dependent HyC
主要见于原发性及三发性甲状旁腺功能亢进。PTH增加骨吸收及肾小管钙重吸收，并间接促进肠道钙吸收，导致滤过钙负荷超过肾小管重吸收能力，引发高钙尿症。
PTH-independent HyC
最常见为特发性高钙尿症（IHyC），机制包括肠道钙吸收增加、肾磷酸盐漏、骨吸收增强或肾钙漏。其他病因包括维生素D中毒、肉芽肿性疾病、甲状腺毒症、制动及乳碱综合征。
长期HyC易导致肾结石及骨密度下降。IHyC管理包括高水摄入（>3.5 L/天）、限盐、适量蛋白及正常钙摄入。药物治疗首选噻嗪类利尿剂以减少尿钙排泄，并需监测电解质。
FGF23-related mineral disorders
FGF23驱动的疾病通过降低血磷（PO）及骨化三醇活性，损害骨矿化，导致佝偻病、骨软化症及 insufficiency fractures（衰竭性骨折）。慢性低磷血症（成人<0.8 mMol/L）通常由肾磷酸盐漏（RPhL）引起，后者可分为PTH相关及非PTH相关（主要由FGF23升高或相对正常导致）。
Mineral disorders related to FGF23
磷对骨健康至关重要，慢性缺乏可导致骨质疏松及骨软化症。磷稳态由甲状旁腺、肠道、肾脏、骨骼及维生素D系统、PTH、FGF23共同调节。肾磷酸盐漏（RPhL）是慢性低磷血症的主要机制，其中非PTH相关者多由FGF23异常引起。
