《Frontiers in Immunology》：Modulation of tumor-associated lymphangiogenesis by combination immunotherapy approaches in triple-negative breast cancer: a systematic review
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这篇综述系统探讨了在极具侵袭性的三联阴性乳腺癌（TNBC）治疗中，一种前景广阔的策略：将免疫疗法与靶向肿瘤相关淋巴管生成的药物相结合。TNBC因其高转移性而著称，而肿瘤微环境中的淋巴管不仅是癌细胞转移的“高速公路”，还深刻影响着免疫细胞的运输和肿瘤免疫逃逸。文章通过回顾59项研究指出，尽管免疫检查点抑制剂（如PD-1/PD-L1抑制剂）是有效的临床策略，但当前疗法很少整合靶向淋巴管生成的药物。作者认为，开发这种新型联合策略，有望通过同时调节免疫系统和淋巴网络，显著改善TNBC患者对免疫治疗的反应，为克服当前治疗困境开辟新路径。
在乳腺癌的众多亚型中，三联阴性乳腺癌（TNBC）以其攻击性强、预后差而备受关注。它不表达雌激素受体（ER）、孕激素受体（PR）和人表皮生长因子受体2（HER2），因此无法从内分泌治疗和HER2靶向治疗中获益，化疗仍是其标准治疗方案。然而，化疗常伴随耐药性、显著副作用以及疗效个体差异大等问题。因此，寻找TNBC治疗的新途径至关重要。
淋巴管生成：肿瘤扩散与免疫调控的双重角色
肿瘤微环境（TME）是决定肿瘤进展和治疗反应的关键，而淋巴管是其中的核心组件。在TNBC微环境中，淋巴管不仅在维持体液平衡和运输免疫细胞中发挥作用，更是癌细胞转移的优先通道。TNBC患者的转移更常通过淋巴系统而非血管发生。
淋巴管生成是一个受多种分子信号严密调控的过程。其中，VEGF-C/VEGFR-3轴是控制淋巴管内皮细胞（LEC）增殖和迁移的核心通路。此外，VEGF-D、血管生成素（ANGPT1/2）、成纤维细胞生长因子（FGFs）、血小板衍生生长因子（PDGF-B）、炎症细胞因子（如IL-6, TNF-α）以及缺氧相关信号等也共同促进淋巴管重塑。这些通路的激活导致淋巴管在肿瘤微环境内扩张和功能重塑，为癌细胞扩散到区域淋巴结（LNs）和远端部位铺平道路。
值得注意的是，淋巴系统还能调控肿瘤免疫。它可以直接调节免疫细胞的进入和迁移，或间接通过调节淋巴管张力和泵送功能，影响哪些抗原和细胞被递送至区域淋巴结。因此，肿瘤诱导的淋巴管生成与免疫系统之间的紧密关联，凸显了淋巴管在肿瘤进展中的关键作用，也使得靶向淋巴管成为治疗TNBC的一个有前景的策略。
免疫疗法：TNBC治疗的新星与局限
TNBC在所有乳腺癌亚型中具有最高的免疫原性和肿瘤浸润淋巴细胞（TILs）比例，这使得免疫疗法成为对抗该肿瘤的一个有趣选择。目前，针对TNBC最成功的免疫治疗药物是免疫检查点抑制剂，例如靶向程序性死亡-配体1/程序性死亡-1（PD-L1/PD-1）的药物。它们通过阻断肿瘤细胞表达的免疫抑制受体，刺激抗肿瘤免疫反应，促进肿瘤细胞清除。
然而，并非所有患者都对这类治疗反应良好，部分原因是并非所有人都具有高水平的PD-L1。为了提升免疫疗法的成功率，联合疗法——即将免疫疗法与放疗、化疗、靶向疗法等其他传统或常规癌症治疗模式结合应用——被提出。在这种背景下，将免疫疗法与靶向肿瘤淋巴管的药物相结合，似乎是一种充满希望的新策略。
当前疗法与临床探索
近年来，美国食品药品监督管理局（FDA）批准的TNBC疗法已显著扩展到传统化疗之外。除了帕博利珠单抗（Pembrolizumab）联合化疗、阿替利珠单抗（Atezolizumab）联合白蛋白结合型紫杉醇（Nab-paclitaxel）等免疫疗法组合外，聚腺苷二磷酸核糖聚合酶（PARP）抑制剂如奥拉帕利（Olaparib）和他拉唑帕利（Talazoparib）也被批准用于治疗伴有胚系BRCA突变的HER2阴性晚期乳腺癌患者。此外，靶向Trop-2的抗体药物偶联物戈沙妥珠单抗（Sacituzumab govitecan）也获得了批准。
尽管如此，TNBC显著的异质性和侵袭性行为仍然限制了长期治疗的成功，凸显了开发新颖、更精准治疗方法的迫切性。
一项对40项TNBC临床试验的分析显示，大多数试验处于II期阶段，且联合疗法（尤其是两药或三药联合）比单药疗法更受青睐。在众多药物中，使用频率最高的包括免疫治疗药物帕博利珠单抗、阿替利珠单抗、卡瑞利珠单抗（Camrelizumab）和度伐利尤单抗（Durvalumab），以及化疗药物白蛋白结合型紫杉醇、紫杉醇（Paclitaxel）和卡铂（Carboplatin）。
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帕博利珠单抗作为一种PD-1抑制剂，在联合治疗中展现出比单药治疗更优的生存获益和客观缓解率。其中，帕博利珠单抗联合卡铂及白蛋白结合型紫杉醇的组合表现最为突出。
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阿替利珠单抗作为一种PD-L1抑制剂，其与白蛋白结合型紫杉醇的联合在无进展生存期和客观缓解率方面显示出高效能。
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卡瑞利珠单抗（另一种PD-1抑制剂）与白蛋白结合型紫杉醇及法米替尼（Famitinib）的联合，取得了最长的无进展生存期。
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度伐利尤单抗（PD-L1抑制剂）与白蛋白结合型紫杉醇联合，获得了较高的病理完全缓解率。
化疗药物同样是联合方案的基石。白蛋白结合型紫杉醇在与不同免疫药物联用时，能改善患者生存。紫杉醇、卡铂等与传统化疗方案或靶向药物联合，也显示出提升病理完全缓解率的潜力。
靶向淋巴管生成：一个有待开发的治疗维度
尽管联合策略取得进展，但当前的方案很少整合直接靶向肿瘤相关淋巴管生成的药物。研究发现，通过直接或间接方式调控淋巴管生成，可以有效限制TNBC的进展和转移。
直接调控：阻断VEGF介导的信号通路
淋巴管生成主要受淋巴管内皮细胞上表达的VEGFR-3调控。针对这一通路，VEGFR-3抑制剂、多激酶抑制剂舒尼替尼（Sunitinib）、VEGFRs抑制剂E7080、信号蛋白Semaphorin-3C、以及天然化合物岩藻黄质（Fucoxanthin）等，在临床前研究中均显示出抑制淋巴管内皮细胞功能、减少淋巴管密度和淋巴结转移的效果。此外，下调促淋巴管生成因子如VEGF-C和VEGF-A，或上调抑制性microRNA如miR-4306，也能达到类似目的。
间接调控：作用于肿瘤微环境、炎症与缺氧
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调控肿瘤微环境：肿瘤细胞与淋巴管内皮细胞之间存在复杂的相互作用。肿瘤细胞分泌的因子能活化淋巴管内皮细胞，促进淋巴管生成。阻断这种细胞间通讯（如使用抗CD47抗体），或抑制由肿瘤细胞诱导的粘附分子（如VCAM-1）或特定长链非编码RNA（如HUMT）的表达，可以减弱肿瘤诱导的淋巴管生成和转移。此外，肿瘤细胞还能“驯化”淋巴管内皮细胞，使其表达如CCL5等因子，进一步促进淋巴管生成和转移。
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靶向炎症通路：炎症在淋巴管生成中扮演重要角色。例如，TNBC细胞分泌的IL-6可诱导淋巴管内皮细胞表达CCL5，进而促进淋巴管生成和肺转移。联合阻断CCR5（CCL5的受体）和IL-6受体信号，能强效抑制肿瘤生长和转移。同样，抑制炎症相关酶COX-2或其下游的EP4受体，也能减少肿瘤生长、淋巴管生成和转移。
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干预缺氧诱导的信号：肿瘤内部缺氧可通过激活缺氧诱导因子1（HIF-1）来上调PDGF-B等淋巴管生成因子，促进淋巴结转移。使用HIF-1抑制剂地高辛（Digoxin）或酪氨酸激酶抑制剂伊马替尼（Imatinib）可减少淋巴管生成和转移。缺氧导致的活性氧（ROS）积累也会增加VEGF-C表达，而抗氧化酶SOD3则可能通过抑制VEGF-C来对抗这一过程。
结论与展望
尽管有明确证据支持淋巴管生成在TNBC进展和免疫调控中的作用，但将其整合到免疫治疗方案中的探索仍处于初级阶段。TNBC的肿瘤微环境中的淋巴管不仅是转移的结构通路，也是免疫细胞运输和肿瘤免疫逃逸的动态调节器。因此，开发基于免疫疗法和靶向淋巴管及其与肿瘤微环境中免疫细胞、癌细胞相互作用的新型联合策略，有望极大地改善TNBC患者对免疫治疗的反应。未来的研究方向应侧重于深入理解淋巴管与免疫系统的相互作用机制，并开展严格的临床前和临床研究，以验证这种联合治疗策略的安全性和有效性，从而为TNBC患者带来新的希望。
