《Frontiers in Immunology》：The Janus face of tissue-resident memory T cells: dual programming in tumor immune surveillance and autoimmune pathology
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这篇综述深度剖析了组织驻留记忆T（TRM）细胞“亦正亦邪”的双重角色。它系统梳理了TRM细胞的发育、表型特征及其核心调控网络，并基于“微环境编程”理论框架，阐释了其在肿瘤微环境中作为抗癌“卫士”的直接杀伤、免疫调节功能，以及在自身免疫性疾病中作为炎症“驱动者”的病理机制。文章进一步展望了靶向TRM细胞在肿瘤免疫治疗、自身免疫病干预及感染防控中的巨大潜力和精准调控挑战。
在人体免疫防御的最前沿，驻扎着一群特殊的“哨兵”——组织驻留记忆T（Tissue-resident memory T, TRM）细胞。它们不参与全身循环，而是长期“定居”在皮肤、黏膜、实质性器官等外周组织，是抵御病原体再入侵和异常细胞的第一道防线。然而，正如古罗马神话中的门神杰纳斯（Janus）拥有两张面孔，TRM细胞在免疫系统中也扮演着“双刃剑”的角色：在肿瘤战场，它们是骁勇的“抗癌战士”；在自身免疫病的场景下，却可能转变为顽固的“炎症破坏者”。
TRM细胞的定义与特征
TRM细胞是记忆T细胞的一个独特亚群，其核心特征在于长期驻留于外周组织且不参与再循环。它们通过高表达组织驻留标志物来“锚定”在局部。其中，CD69是核心标志物，能抑制细胞迁出组织所必需的受体S1PR1。CD103（整合素αEβ7）则主要表达于CD8+TRM细胞，通过与上皮细胞表面的E-钙粘蛋白结合，介导细胞在上皮组织内的锚定，并促进穿孔素、颗粒酶B的释放，增强局部杀伤功能。CD49a（整合素α1β1）则通过与基底膜中的胶原IV结合，显著增强TRM细胞在皮肤、肺等上皮屏障组织的定位和长期滞留。代谢上，TRM细胞表现出对脂肪酸氧化（FAO）的依赖，通过表达脂肪酸结合蛋白（FABP4/5）摄取外源脂质，维持其生存与功能。
TRM细胞的起源与表型特征
TRM细胞可能来源于循环中的效应记忆T细胞（TEM）或中枢记忆T细胞（TCM），在局部组织微环境信号如TGF-β和IL-15的影响下分化而成。其分化命运受到一个保守的转录调控网络支配。转录因子Hobit和Blimp1协同作用，通过抑制循环相关基因（如S1PR1, CCR7）的表达，启动TRM分化程序。Runx3则通过促进组织驻留基因（如编码CD103的Itgae）表达，同时抑制组织迁出基因（如Klf2, S1pr1），决定CD8+T细胞在不同非淋巴组织中分化为TRM细胞的命运。
微环境信号对此过程进行精准“编程”。TGF-β是CD103+TRM细胞发育和维持的关键，它通过Smad3信号通路直接启动CD103转录，并通过下调KLF2来抑制S1PR1表达，从而“锁住”T细胞。视黄酸（RA）是另一个决定性信号，例如肝脏TRM细胞的生成主要依赖于RA。细胞因子IL-7和IL-15协同维持TRM的稳态。这种编程具有高度的组织特异性，不同组织（如小肠、皮肤、肝脏）的TRM细胞拥有独特的基因表达模块和染色质可及性谱，其功能输出高度依赖所处的组织环境。
TRM细胞在肿瘤免疫监视中的作用
在肿瘤微环境（TME）中，TRM细胞是强大的抗肿瘤免疫武器。它们通过表达穿孔素、颗粒酶B等直接杀伤肿瘤细胞，并通过分泌IFN-γ、TNF-α等细胞因子募集和激活其他免疫细胞。例如，在结直肠癌中，浸润水平高的CD69+CD103+双阳性CD8+TRM细胞与患者更长的无病生存期和总生存期显著相关。它们高表达颗粒酶B、穿孔素，并通过FAS/FasL途径直接杀伤肿瘤细胞。此外，这类细胞还能高表达趋化因子CXCL13，通过CXCL13/CXCR5轴募集B细胞，促进三级淋巴结构形成，协同增强抗肿瘤免疫。
TRM细胞在控制癌症转移中也发挥关键作用。它们可以归巢到前转移生态位，通过抑制肿瘤细胞或拦截微转移灶的形成来防止肿瘤远处扩散。在黑色素瘤模型中，肿瘤特异性CD8+CD69+CD103+TRM细胞稳定长期驻留在皮肤引流淋巴结中，有效抑制黑色素瘤细胞在淋巴结内的定植和生长，构成了对抗肿瘤淋巴结转移的核心免疫屏障。
其功能受到肿瘤微环境的复杂调控。一方面，CXCR6/CXCL16轴、TGF-β、IL-15等信号对TRM细胞的招募、定位和长期维持至关重要。树突状细胞通过反式呈递IL-15和提供CXCL16信号，对维持TRM细胞群起到关键支持作用。另一方面，肿瘤细胞通过塑造免疫微环境主动削弱TRM功能。持续的抗原刺激和PD-1/PD-L1等抑制性信号可能导致TRM细胞功能耗竭。肿瘤细胞还会上调CD36等分子大量摄取游离脂肪酸，导致微环境脂质耗竭并产生氧化磷脂（OxPL）。TRM细胞通过表面CD36内吞这些氧化脂质，会引发细胞内脂质过氧化和代谢紊乱，最终导致效应功能衰竭。肿瘤微环境离子稳态（如K+, Ca2+）的破坏也会直接影响TRM细胞的离子通道功能和线粒体功能，损害其抗肿瘤免疫功能。
临床数据显示，TRM细胞的浸润水平与多种实体瘤（如食管癌、结直肠癌、黑色素瘤、乳腺癌）患者的良好预后和对免疫检查点抑制剂（如纳武利尤单抗）的更好治疗反应显著相关。
TRM细胞在自身免疫病理中的作用
然而，在自身免疫性疾病中，TRM细胞的长期驻留和过度激活则成为驱动慢性炎症和组织损伤的关键因素。在银屑病、特应性皮炎、炎症性肠病等慢性炎症性疾病中，TRM细胞异常扩增并持续存在。在类风湿关节炎（RA）患者的滑膜中，富集的CD8+CD69+CD103+TRM细胞通过分泌GM-CSF和IL-17激活滑膜成纤维细胞并促进破骨细胞生成。在原发性干燥综合征（pSS）患者的唇腺中，CD103-GZMK+TRM细胞表现出更强的细胞毒性，其浸润频率与疾病严重程度正相关。甚至在多发性硬化（MS）的中枢神经系统中，也发现了长期存在的CD4+TRM细胞，它们与局部胶质细胞相互作用，维持中枢神经系统内的慢性炎症微环境。
TRM细胞从保护性表型向致病性表型的转换，是其在异常微环境信号驱动下功能重编程的结果。转录因子肝细胞白血病因子（HLF）是CD4+TRM细胞组织驻留和促炎表型的关键调节因子，它抑制组织迁出基因，并促进促炎细胞因子（IL-5, IL-13, IL-17, IFN-γ）的表达。整合应激反应（ISR）通路的下调，可能导致TRM细胞在缺乏适当刺激时持续产生大量炎症因子。异常的趋化因子信号（如CCR8、CXCR6）引导并锚定致病性TRM细胞，而持续的细胞因子环境（如IL-15）破坏其功能稳态。TRM细胞与调节性T细胞（Treg）之间相互调节的平衡被打破，也是其转变为致病表型的关键环节。
在能量基础上，致病性TRM细胞依赖脂肪酸氧化等代谢重编程来维持其长期存活和炎症功能。在银屑病模型中，使用肉碱棕榈酰转移酶1a（CPT1a）抑制剂依托莫司（etomoxir）阻断脂肪酸氧化，可以削弱致病性CD8+TRM细胞的能量代谢，从而改善皮损。
分子与功能二分法：TRM细胞的编程调控
TRM细胞在肿瘤免疫监视和自身免疫病理中截然相反的功能输出，源于其“组织驻留核心程序”在不同病理微环境信号驱动下的特异性重编程。这就是“微环境编程”理论框架的核心观点。肿瘤或自身免疫微环境提供持续不同的信号（持久抗原、炎症介质、代谢压力等），对共享相同发育起源和核心转录网络（Hobit/Blimp1/Runx3）的TRM细胞进行“微调”，最终将其塑造为功能对立的状态——保护性或致病性。
这种编程依赖于信号强度、时序和病理背景的动态平衡。例如，蛋白酪氨酸磷酸酶非受体2型（Ptpn2）在TRM细胞生命周期的不同阶段扮演不同角色：在效应分化期，它保证足够的前体细胞形成；在记忆期，它则限制TRM细胞抗原应答的强度，防止过度反应。
治疗意义与未来方向
理解TRM细胞的双重角色为疾病治疗开辟了新途径。
在肿瘤免疫治疗中，策略包括：使用PD-1/PD-L1等免疫检查点抑制剂恢复TRM细胞功能；靶向脂质代谢（如FABP4/5, CD36）或离子通道以改善其代谢适应性和生存；利用表观遗传调节剂（如EZH2抑制剂）逆转T细胞耗竭；开发能够诱导TRM分化的疫苗或树突状细胞疗法；设计工程化T细胞（如共同表达Flt3L和XCL1的CAR-T细胞）以增强其在肿瘤部位的定植和功能；以及通过调控微生物群-免疫轴来恢复有益的TRM反应。
在自身免疫病干预方面，靶向致病性TRM细胞的代谢（如脂肪酸氧化）、阻断关键的趋化因子轴（如CXCR6/CXCL16）、或使用细胞因子信号通路抑制剂（如JAK抑制剂），是潜在的治疗策略。临床研究显示，高剂量IL-23抑制剂瑞莎奇尤单抗（risankizumab）能显著减少银屑病皮损中的CD8+TRM细胞数量，实现长期缓解。
在感染性疾病的防控中，通过局部黏膜疫苗接种、表达特定抗原的疫苗载体等方式，在感染门户主动诱导病原体特异性的TRM细胞池，以建立持久的局部免疫屏障，是重要的研究方向。
然而，靶向TRM细胞的临床转化仍面临诸多挑战，如其高度的组织异质性、与耗竭T细胞的表型重叠、对全身免疫记忆的潜在影响、以及缺乏无创的动态监测手段等。未来，借助单细胞多组学、空间转录组学和体内成像等前沿技术，绘制TRM细胞的动态时空图谱，开发组织特异性的递送系统，并利用人工智能模型预测其行为，将推动针对TRM细胞的精准免疫治疗新时代的到来。
