《Advances in Rheumatology》：Vascular endothelial growth factor (VEGF) biology and its proposed role in rheumatic diseases pathogenesis
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本文针对VEGF在多种风湿性疾病（如类风湿关节炎、系统性硬化症、系统性红斑狼疮等）发病中的关键作用与治疗靶点潜力展开综述。研究人员系统梳理了VEGF的生物学功能、信号通路及其对免疫细胞、内皮细胞、骨代谢的复杂影响，论证了VEGF水平与疾病活动度的相关性及其在组织纤维化、血管病变和炎症放大中的作用机制。结论指出，靶向VEGF通路为治疗风湿病提供了新思路，但也面临挑战，未来需发展更精准的治疗策略。这项工作为深入理解风湿病发病机理和开发新型生物制剂奠定了重要理论基础。
风湿性疾病，如类风湿关节炎(RA)、系统性硬化症(SSc)和系统性红斑狼疮(SLE)，是困扰全球数百万患者的慢性自身免疫性疾病。它们不仅导致关节疼痛、肿胀和僵硬，还可能引起皮肤硬化、内脏受累甚至危及生命的并发症。尽管现代医学在控制炎症方面取得了显著进展，但许多患者仍面临疾病反复发作、关节进行性破坏和器官功能衰竭的困境。当前治疗多以抑制过度活跃的免疫系统为目标，但长期使用免疫抑制剂可能带来感染风险增加等副作用。因此，医学界一直在寻找更精准、更安全的治疗靶点。在这一背景下，一种名为血管内皮生长因子(Vascular Endothelial Growth Factor, VEGF)的细胞因子逐渐走进了研究者的视野。VEGF最初因其强大的促血管生成能力而被熟知，是胚胎发育和组织修复的关键因子。然而，越来越多的证据表明，在风湿性疾病等病理状态下，VEGF的角色发生了“黑化”——它不再仅仅是修复者，反而可能成为推动疾病发展的“帮凶”。它如何从生理状态的“天使”转变为病理状态的“魔鬼”？它在不同的风湿病中具体扮演了怎样的角色？靶向VEGF能否成为治疗这些顽疾的新希望？为了回答这些问题，研究人员在《Advances in Rheumatology》上发表了一篇题为“Vascular endothelial growth factor (VEGF) biology and its proposed role in rheumatic diseases pathogenesis”的综述文章，系统性地梳理和整合了当前关于VEGF在风湿性疾病中作用的最新知识。这篇综述不仅详细阐述了VEGF复杂的生物学特性、其与三类受体（VEGFR1/Flt-1、VEGFR2/KDR/Flk-1、VEGFR3）相互作用激活的多条信号通路，还深入剖析了VEGF如何直接影响包括树突状细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞在内的多种免疫细胞功能，并参与骨代谢和纤维化进程。更重要的是，文章逐一剖析了VEGF在RA、SSc、SLE和干燥综合征(Sj?gren's Disease, SD)等具体疾病中的独特作用机制，揭示了其血清水平与疾病活动度的密切关联，并探讨了靶向VEGF治疗的潜力与当前面临的挑战。这项工作为理解风湿性疾病的复杂发病网络提供了一个以血管和免疫交叉对话为核心的新视角，并为未来开发更精准的靶向疗法指明了方向。
本文是一篇综述性文章，主要基于对现有大量研究文献的系统性梳理、综合与分析，而非基于单一的实验数据集。作者们通过检索和评估已发表的科学研究，整合了关于VEGF生物学、信号通路及其在多种风湿性疾病中作用的证据。文中引用的数据和支持性结论来源于多个独立的临床观察研究、基础细胞与分子生物学实验以及动物模型研究。这些研究涉及对患者血清、滑膜液、组织样本（如皮肤、唾液腺活检）中VEGF水平的检测，以及利用细胞培养、动物模型（如胶原诱导性关节炎小鼠模型、Fra2转基因小鼠模型）探究VEGF的功能机制。
VEGF信号通路
VEGF家族包括VEGFA、VEGFB、VEGFC、VEGFD和胎盘生长因子(Placental Growth Factor, PlGF)。VEGF-A是最主要的成员。VEGF通过结合三种酪氨酸激酶受体发挥作用：VEGFR1 (Flt-1)、VEGFR2 (KDR/Flk-1) 和 VEGFR3。VEGF-A可结合VEGFR1和VEGFR2，其中VEGFR2是介导血管生成最主要效应受体。结合后引发受体二聚化，激活包括磷脂酶Cγ(PLCγ)-蛋白激酶C(PKC)-Raf-MEK-丝裂原活化蛋白激酶(MAPK)通路、磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-Akt通路、p38 MAPK通路等，共同调控内皮细胞的增殖、存活、迁移和血管通透性。VEGFR1主要结合VEGF-A、VEGF-B和PlGF。VEGFR3则与VEGF-C和VEGF-D结合，主要介导淋巴管生成。
VEGF effects on endothelial cells
VEGF是血管生成的核心调节因子，能在缺氧、细胞因子等刺激下表达，促进毛细血管新生，并保护内皮细胞免于凋亡。其受体Flk-1（即VEGFR2）调控内皮细胞生长和存活，Flt-1（即VEGFR1）调节趋化性和血管通透性。在病理情况下，VEGF与转化生长因子-β(Transforming Growth Factor-β, TGF-β)共同作用可能反而诱导内皮细胞凋亡，阻碍新生血管形成。
Various effects of VEGF on immune system cells
VEGF能直接影响固有免疫和适应性免疫系统中的多种细胞，破坏免疫稳态。在树突状细胞(Dendritic Cells, DCs)中，VEGF通过VEGFR1信号抑制核因子κB(NF-κB)活性，损害DC成熟和抗原提呈功能；通过VEGFR2-RhoA-丝切蛋白1(cofilin1)通路抑制DC迁移；并能上调DC表面的程序性死亡配体1(PD-L1)，抑制细胞毒性T细胞的杀伤作用。在巨噬细胞中，VEGF促进抗炎的M2型巨噬细胞募集和极化，并通过自分泌/旁分泌作用上调PD-L1表达，发挥免疫调节作用。在T细胞中，VEGF作用复杂，既能通过启动细胞外信号调节激酶(ERK)和Akt信号通路增强CD4+CD45RO+记忆T细胞的免疫反应和干扰素-γ(IFN-γ)分泌，促进Th1表型；又能诱导T细胞耗竭相关分子（如PD-1、CTLA-4）的表达。在B细胞中，VEGF通过VEGFR1促进骨髓B细胞发育和脾脏B细胞总数增加，并作为B细胞的生存因子，通过激活蛋白激酶CβⅡ(PKCβⅡ)和促进Akt磷酸化来抑制细胞凋亡，这可能促进自身抗体的产生。
VEGF role in osteoclast differentiation and survival
VEGF在骨代谢中扮演双重角色。一方面，它通过VEGFR1促进成骨细胞分化。另一方面，它通过结合破骨细胞上的VEGFR2 (Flk1)，激活PI3K/Akt和MEK/ERK通路，增强成熟破骨细胞的存活和骨吸收活性。在风湿性关节炎中，VEGF还能刺激成纤维细胞释放核因子κB受体活化因子配体(RANKL)，间接促进破骨细胞分化，加剧骨侵蚀。
VEGF role in fibrosis
VEGF参与细胞外基质代谢，能直接诱导皮肤成纤维细胞的胶原合成，并显著增强胶原和平滑肌肌动蛋白(α-SMA)的表达。通过激活VEGFR2，VEGF可激活粘着斑激酶(FAK)相关非激酶(FRNK)，促进成纤维细胞迁移和肌成纤维细胞分化。此外，VEGF还能通过激活TGF-β1和ERK信号，促进肌成纤维细胞增殖、迁移和胶原产生。
VEGF in rheumatoid arthritis
在RA患者滑膜液和血清中，VEGF及其受体均过度表达，且血清VEGF水平与红细胞沉降率(ESR)、C反应蛋白(CRP)和疾病活动度评分28(DAS28)相关。VEGF是RA滑膜血管生成的关键驱动因子。血管新生为炎症细胞浸润、血管翳形成和纤维血管肉芽组织侵袭提供条件。VEGF-165不仅能赋予滑膜细胞凋亡抗性，导致滑膜增生，还能刺激肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-6(IL-6)和更多VEGF-165的产生，形成炎症放大循环。同时，VEGF直接或间接地促进破骨细胞分化，导致骨侵蚀。因此，抗VEGF治疗（如小分子肽dRK6、单抗贝伐珠单抗在动物模型中的应用）被证明能通过切断营养供应、抑制白细胞黏附、减少细胞因子产生等多重机制缓解关节炎症状，是一种潜在的治疗策略。
VEGF in SSc
在SSc中，VEGF水平在皮肤和血清中显著升高，尤其是其抗血管生成的亚型VEGF-165，可能与微血管丢失有关。血清VEGF水平可作为肺间质受累的潜在生物标志物。组织缺氧和TGF-β是刺激VEGF产生的重要诱因。VEGF通过促进M2型巨噬细胞极化、作为B细胞生存因子促进其存活和增殖、以及直接刺激成纤维细胞功能和增殖，在SSc的血管病变和纤维化进程中发挥重要作用。针对VEGF的抑制剂（如尼达尼布在Fra2小鼠模型中的应用）显示出改善血管和纤维化表现的潜力。
VEGF in SLE
SLE患者血清VEGF水平升高，且与疾病活动度、黏膜皮肤和关节表现、肾炎以及神经精神症状相关。VEGF是内皮功能紊乱的关键指标。在狼疮肾炎中，患者血清中可溶性VEGFR1 (sFlt1)和VEGF均升高，高水平的sFlt1可能“中和”循环中的VEGF，反而导致可用于肾小球内皮细胞的VEGF减少，解释内皮损伤。同时，VEGF作为B细胞的生存因子，可增强B细胞存活，可能导致自身抗体持续产生，破坏免疫耐受。因此，抑制VEGF也被考虑作为SLE治疗的新途径。
VEGF in Sj?gren Disease (SD)
在SD中，血管生成是疾病发展的一个新指标。VEGF作为促血管生成的关键调节因子，能增加血管通透性，促进炎症细胞迁移。研究发现，SD患者唾液腺活检标本中VEGF和VEGFR-2蛋白染色呈强阳性，且唾液中的VEGF水平高于血清。抗Ro/SSA抗体可通过激活肿瘤坏死因子α转换酶(TACE)，进而激活NF-κB信号通路，刺激VEGF-A表达。VEGF-A又能反过来增强NF-κB激活，形成一个正反馈环路，驱动病理性血管新生和慢性炎症。
结论
本综述系统性地阐明，血管内皮生长因子(VEGF)在多种风湿性疾病（RA、SSc、SLE、SD）的血清中持续升高，并成为连接免疫激活、血管生成和组织重塑的共同致病枢纽。循环VEGF水平与疾病活动度呈正相关，凸显了其作为疾病监测和进展评估的潜在生物标志物价值。VEGF通过复杂的信号通路，不仅驱动病理性血管新生，还直接调控树突状细胞、巨噬细胞、T细胞、B细胞等多种免疫细胞的功能，并参与骨侵蚀和纤维化过程，从而在风湿性疾病的发病机制中扮演了多重关键角色。尽管VEGF在生物学上与风湿病密切相关，但其治疗性抑制在风湿病领域面临挑战。这主要因为VEGF在血管稳态和组织修复中具有重要的生理功能，其阻断可能由于信号通路冗余和复杂的免疫-血管相互作用而导致 paradoxical（矛盾）或代偿性效应。因此，单独抑制VEGF可能无法提供持续的临床获益。未来的转化研究方向应聚焦于验证VEGF相关生物标志物，识别疾病特异性和背景特异性的VEGF信号模式，并开发更具选择性或组合式的治疗策略。此类方法有望在风湿病学领域实现对VEGF相关通路更安全、更有效的靶向治疗。
