《Journal of Cheminformatics》：ChemScreener: an active learning enabled hit discovery workflow with WDR5 inhibitor case study
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针对苗头化合物发现成本高、效率低的问题，本研究开发了ChemScreener主动学习流程。通过WDR5靶点验证，将HTRF筛选命中率从0.49%提升至5.91%，并发现3个新骨架系列，为基于配体的虚拟筛选提供了高效框架。
论文解读
研究背景：药物发现中的“大海捞针”困境
在创新药研发的早期阶段，从数百万甚至上亿的化合物库中高效、低成本地找到能与靶点蛋白结合的“苗头化合物”（Hit），是整个管线成功的基石。然而，传统的高通量筛选（High-Throughput Screening, HTS）虽然通量巨大，但存在成本高昂、耗时漫长且命中率往往较低的痛点。随着人工智能技术的发展，虚拟筛选（Virtual Screening）已成为重要辅助手段，但传统的非迭代式模型在数据稀缺（Data Scarcity）的早期阶段，往往面临“巧妇难为无米之炊”的困境——模型因缺乏足够的阳性样本而难以精准预测广阔的化学空间（Chemical Space）。
在此背景下，主动深度学习（Active Deep Learning）作为一种“边学边选”的迭代策略，展现出巨大潜力。它通过模型的不确定性来指导下一轮实验，优先筛选模型“吃不准”但可能富含新信息的化合物，从而以最少的实验轮次和样本量，快速收敛到高价值的化学区域。尽管前景广阔，如何平衡“探索”（寻找新骨架）与“利用”（提高命中率）的关系，以及如何在实际筛选中验证其相对于传统方法的优势，仍是该领域亟待解决的关键问题。
技术方法概要
本研究构建了ChemScreener多任务主动学习工作流，核心采用Balanced-Ranking获取策略，结合集成模型不确定性评估与活性预测优先级。针对WDR5靶点，设计了5轮迭代式均相时间分辨荧光（HTRF）单剂量筛选，后续对命中化合物进行聚类、剂量-反应（IC50）测定，并利用差示扫描荧光（DSF）技术验证结合活性。
研究结果
1. 命中率的大幅跃升
在针对WDR5蛋白的五轮迭代筛选中，ChemScreener交出了一份令人瞩目的成绩单。从1760个测试化合物中，共发现了104个苗头化合物，平均命中率达到了5.91%，且每一轮的命中率稳定在3%至10%之间。这一表现远超传统初级HTS的0.49% 命中率，实现了超过10倍的效率提升。这一结果有力证明了，主动学习策略能够显著富集具有生物活性的分子，极大降低了实验成本。
2. 从苗头到先导的深度验证
研究并未止步于单点命中。团队将初筛命中化合物与其类似物合并，形成了一个包含269个化合物的验证集进行重筛和聚类分析。其中，44个代表性化合物进入了剂量-反应测试。经过反筛（Counter HTRF）排除假阳性后，针对那些IC50值小于45 μM的高潜力化合物，研究人员利用DSF技术进行了结合验证。结果显示，超过50% 的化合物被确认为真正的WDR5结合剂，验证了筛选结果的可靠性。
3. 化学空间的多样性突破
除了效率，化学结构的多样性（Diversity）也是评价早期发现平台的关键指标。ChemScreener不仅提高了命中率，还成功地从筛选结果中从头（de novo）鉴定出了三个全新的骨架系列（Scaffold Series）以及三个单例骨架。这意味着该平台能够跳出已知化学结构的“舒适区”，探索更广阔的化学空间，为后续的先导化合物（Lead）优化提供了更丰富的起点，避免了因结构同质化导致的后期开发风险。
结论与意义
本研究通过ChemScreener工作流，成功将主动深度学习应用于WDR5抑制剂的早期发现，实证了其在数据稀缺条件下依然高效。该工作流的核心价值在于其Balanced-Ranking策略，它巧妙地在“探索未知化学空间”（通过不确定性）和“维持高命中率”（通过活性预测）之间取得了平衡。
这项发表于《Journal of Cheminformatics》的研究，为早期药物发现提供了一套可推广的、靶点特异性的配体基虚拟筛选框架。它显著加速了从“海选”到“苗头”的进程，并以更少的实验量获得了更丰富、更可靠的候选化合物，为降低研发成本、提升源头创新效率提供了可复制的技术路径。
