一种基于地氯雷他定（desloratadine）和siHIF-1α的铜基金属有机框架，用于实现肝细胞癌中的基因/药物/细胞疗法（CDT）联合治疗

《Journal of Nanobiotechnology》：A Cu-based metal-organic framework based on desloratadine and siHIF-1α for achievement of genes/drugs/CDT combination therapy in hepatocellular carcinoma

基于叶酸修饰的MOF-199纳米复合材料通过靶向递送Desloratadine和siHIF-1α协同激活氧化应激和内质网应激实现肝细胞癌高效治疗且生物相容性良好

　　

摘要

背景

研究表明，地氯雷他定（DL）能够抑制NMT1酶的活性，从而引发氧化应激和内质网（ER）应激，进而导致癌细胞死亡。然而，由于缺乏肿瘤靶向性，其治疗效果受到限制。将siRNA技术与纳米技术相结合有望克服这一局限性。在本研究中，开发了一种基于铜的金属有机框架（MOF），用于共同递送DL和siHIF-1α，以增强针对肝细胞癌（HCC）的靶向治疗效果。

方法

通过将DL和siHIF-1α装载到MOF-199中，并对其表面进行叶酸（FA）修饰，制备出了DL/siHIF-1α@MOF-199@FA纳米复合材料。利用透射电子显微镜（TEM）、Zeta电位仪、傅里叶变换红外光谱仪（FTIR）和X射线衍射（XRD）对其物理化学性质进行了表征。在Huh7细胞和异种移植小鼠模型中，研究了该纳米复合材料的细胞摄取能力、细胞毒性及抗肿瘤作用。基因/蛋白质表达、活性氧（ROS）生成情况以及生物安全性通过qRT-PCR、Western blot和血液生化分析进行了评估。

结果

所得DL/siHIF-1α@MOF-199@FA纳米复合材料的粒径约为178.9纳米，表面带有负电荷。FTIR和XRD结果显示DL和siHIF-1α已成功装载到MOF中。该纳米复合材料在酸性条件下（pH 5.5）表现出pH响应性的药物释放特性；有效保护了siHIF-1α免受核酸酶降解，并表现出对谷胱甘肽（GSH）的响应性结构变化，同时增强了羟基自由基（•OH）的生成。这些结果表明其具有优异的循环稳定性，降低了药物过早释放的风险。叶酸修饰显著提高了Huh7细胞对纳米复合材料的摄取能力及其在细胞质中的定位。体外HCC细胞系和体内小鼠模型实验均证实了DL/siHIF-1α@MOF-199@FA的抗肿瘤作用。从机制上看，该纳米复合材料成功递送了siHIF-1α并抑制了NMT1信号通路，从而激活了ER应激和氧化应激。此外，DL/siHIF-1α@MOF-199@FA具有良好的生物相容性，未引起明显器官毒性，血液生化指标也保持正常。

结论

所制备的DL/siHIF-1α@MOF-199@FA纳米复合材料兼具肿瘤靶向性、联合治疗机制（基因/药物/免疫细胞疗法）和良好的生物安全性，是治疗HCC的一种有前景的纳米平台。

图形摘要

此图片的替代文本可能是由AI生成的。

1. DL/siHIF-1α@MOF-199@FA具有优异的抗肿瘤作用。

2. DL/siHIF-1α@MOF-199@FA对正常细胞和健康器官无毒性。

3. DL/siHIF-1α@MOF-199@FA在酸性条件下具有更快的释放速率。

4. DL/siHIF-1α@MOF-199@FA促进谷胱甘肽（GSH）的消耗和活性氧（ROS）的生成。

5. DL/siHIF-1α@MOF-199@FA可激活氧化应激和内质网应激。