《Journal of Molecular Structure》：Quinoline derivatives as potential anti-cancer agents and their SARs elucidation
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抗癌药物开发中的喹啉衍生物研究进展：系统综述2020年至今喹啉类化合物通过抑制拓扑异构酶、微管蛋白、EGFR、CDK等靶点发挥抗肿瘤作用，分析其结构-活性关系（SAR）并探讨临床转化潜力。
万一超|肖长青|张嘉怡|王杰|周乐|李代辉|唐子龙
湖南科技大学化学与化学工程学院，中国湖南省湘潭市411201
摘要
目前，抗癌药物出现的耐药性和不良的脱靶毒性给癌症治疗带来了重大挑战，这促使药物化学家不断追求更有效、更安全的抗癌药物。喹啉作为药物化学中一个重要的杂环核心结构，因其优异的化学和药理性质而备受关注。作为重要的骨架结构，它广泛存在于各种天然和合成化合物中。由于其独特的物理化学和生物学特性，喹啉被广泛用于抗癌药物的研发。本文综述了自2020年以来喹啉衍生物作为抗癌药物的应用，重点介绍了它们作为拓扑异构酶抑制剂、微管蛋白抑制剂、表皮生长因子受体（EGFR）抑制剂、周期蛋白依赖性激酶（CDK）抑制剂、快速加速纤维肉瘤（RAF）抑制剂、病毒整合分子莫洛尼（PIM）抑制剂、血清和糖皮质激素诱导的激酶-1（SGK1）抑制剂、极光激酶（AURK）抑制剂、碳酸酐酶（CA）抑制剂、组蛋白去乙酰化酶（HDAC）抑制剂以及赖氨酸特异性去甲基化酶1（LSD1）抑制剂的作用。此外，系统分析并展示了大多数化合物的结构-活性关系（SARs）。我们期望这篇综述能成为研究人员合理设计具有更高效力和更好安全性的新型喹啉衍生物的有用参考。
引言
癌症是一类危险且危及生命的疾病，其特征是细胞不受控制地增殖，并可能从初始部位转移到远处的组织或器官[1]。此外，它已被确认为导致人类死亡的第二大原因[2]。根据国际癌症研究机构（IARC）的统计数据，2022年全球新增癌症病例约2000万例，死亡病例970万例[3]。预计到2050年，新增癌症病例和死亡病例将分别达到3500万例和1850万例[4,5]。目前，化疗是癌症治疗的重要手段，主要是因为它能够抑制或阻止肿瘤增殖，在某些情况下还能诱导肿瘤消退。然而，这些抗癌药物也存在一些缺点，如耐药性、不良的脱靶效应和预后较差，这凸显了发现新型抗癌药物的迫切需求[7,8]。
杂环化合物是一类环状结构，其环中至少含有一个非碳原子，如氮、氧或硫[9]。作为有机化合物的重要组成部分，这些化合物被广泛应用于制药、农用化学品、化妆品和染料等领域，它们可以通过人工合成或从天然物质中提取[10]。一般来说，化合物的结构决定了其性质。由于含有杂原子，杂环化合物能够与许多生物靶点相互作用，并调节一些物理化学性质，如溶解度、渗透性和稳定性[11]。此外，它们还可以生成具有多种生物活性的分子，如抗病毒[12,13]、抗真菌[14,15]、抗癌[16,17]和抗炎[18,19]作用。在这些杂环化合物中，喹啉衍生物因其多样的生物活性而长期受到药物化学家的关注[20]。
喹啉是一个由苯环和吡啶环融合而成的杂环结构，也称为苯并[b]吡啶或1-氮杂萘[21]。它是一种平面杂环芳香化合物（C9H7N），其结构中有10个π电子发生离域。喹啉的叔胺性质使其可以通过酸质子化形成盐类，并能发生亲电和亲核取代反应[22]。此外，极性是一个重要特征，它可以降低脂溶性并提高水溶性，从而改善药物的口服生物利用度[23]。由于这些独特的结构和物理化学优势，喹啉在分子设计中表现出比许多其他杂环骨架更强的适应性。其刚性的平面骨架、可调节的电子分布以及良好的药物性质使其能够高效结合多种肿瘤靶点，使其成为开发具有更高效力和选择性的新型抗癌药物的一个理想平台。
目前，已报道了大量具有多种生物活性的喹啉衍生物[24]。例如，已知的抗疟疾药物奎宁、氯喹和阿莫地喹都含有喹啉核心[23]。喹啉骨架还存在于两种抗菌药物克利奥喹醇和贝达喹中[25,26]。此外，一些喹啉衍生物已获得美国食品药品监督管理局（FDA）的抗癌药物批准（图1）。例如，多激酶抑制剂伦伐替尼已被批准用于治疗甲状腺癌和肝癌[27]；拓扑异构酶I抑制剂拓扑替康被用于治疗晚期小细胞肺癌[28]；多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂卡博赞替尼被用于治疗肝细胞癌、髓样甲状腺癌和肾细胞癌[29]；另一种受体酪氨酸激酶抑制剂博苏替尼被用于治疗新诊断的慢性髓系白血病[30]；另一种拓扑异构酶I抑制剂伊立替康被用于治疗多种实体瘤，如肺癌、结直肠癌和胰腺癌[31]。本文旨在总结喹啉衍生物作为抗癌药物的最新进展，并通过分析其结构-活性关系（SARs）指导开发具有更强效力和选择性的新型抗癌药物。
部分内容摘要
拓扑异构酶抑制剂
拓扑异构酶是一类不可或缺的酶，用于调节DNA的拓扑结构。它们在DNA的复制、转录、重组和染色体浓缩等关键过程中起着重要作用[32,33]。根据结构、机制和功能的差异，拓扑异构酶被分为拓扑异构酶I和拓扑异构酶II。拓扑异构酶I催化一条DNA链的暂时性断裂，而拓扑异构酶II可以同时切割两条DNA链
结论
尽管在预防、检测和治疗方面取得了显著进展，癌症仍然对全球健康构成重大威胁。癌症的本质特征是细胞的异常增殖，表现为局部组织侵袭和远处转移。这种转移潜力，加上肿瘤的频繁复发以及癌细胞对治疗的耐药性发展，使得癌症治疗变得非常复杂。
作者贡献声明
万一超：撰写——综述与编辑、撰写——初稿、监督、项目管理、资金筹集。肖长青：数据可视化、软件使用、实验研究、数据整理。张嘉怡：数据验证、实验研究、数据整理。王杰：实验研究、数据整理。周乐：实验研究、数据整理。李代辉：数据可视化。唐子龙：资金筹集。
利益冲突声明
作者声明没有已知的财务利益或个人关系可能影响本文的研究结果。
致谢
本工作得到了湖南省教育厅科研基金（项目编号：24A0358）、中国留学基金委（项目编号：202409480004）和国家自然科学基金（项目编号：82003602、22277025）的支持。
