在温和条件下，从N3-羟基-N1-甲苯酰丙酰胺腙合成氧三嗪衍生物：通过密度泛函理论（DFT）和分子对接研究预测潜在的抗阿尔茨海默病药物

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis of oxatriazine derivatives from N3-hydroxy-N1-tosylpropioamidrazone under mild conditions: DFT and molecular docking study to predict potential anti-Alzheimer agents

本研究通过合成N3-羟基-N1-甲磺酰丙酰胺肟前体与不同 electrophiles 反应，首次合成了系列六元含氮氧杂环化合物（如二氢-oxatriazine、二氢-oxathiatriazine和二氢-oxatriazaphosphnine），并利用DFT理论计算和FT-IR光谱解析了环化路径，分子对接显示其与AChE和BuChE存在潜在结合活性。

　　

海瑟姆·埃卢奇（Haitham Elleuch）、萨米·阿亚里（Sami Ayari）、穆罕默德·阿明·本·阿卜杜拉（Mohamed Amine Ben Abdallah）、拉尼娅·奥姆拉尼（Rania Omrani）、艾哈迈德·梅德德布（Ahmed Meddeb）、阿西亚·奥姆拉尼（Assia Omrani）、法特玛·阿卜杜拉乌伊（Fatma Abdellaoui）和法特玛·萨阿迪（Fatma Saadi）

突尼斯大学埃尔-马纳尔分校（University of Tunis El Manar）科学学院，结构有机化学与大分子实验室（Laboratory of Structural Organic Chemistry and Macromolecules），LR99ES14，大学校区，2092，突尼斯。

摘要

首次合成并表征了一系列新的氧三嗪衍生物，这些杂环分子含有杂原子（N–O–Y，其中Y = C、P、S）。这些衍生物是从N3-羟基-N1-甲苯磺酰丙酰胺腙（N3-hydroxy-N1-tosylpropioamidrazone）出发制备的。在与多种亲电试剂反应时，该前体在温和条件下能够高产地生成二氢氧三嗪（dihydro-oxatriazine）、二氢氧硫三嗪（dihydro-oxathiatriazine）和二氢氧硫三嗪磷杂环（dihydro-oxatriazaphosphinine）衍生物。传统的光谱技术（包括1H和13C核磁共振以及红外光谱分析）不足以明确确定与P,P-二氯(N,N-二甲氨基)膦（P,P-dichloro(N,N-dimethylamino)phosphine）、光气（phosgene）和硫光气（thiophosgene）反应所得产物的结构。为了解决这一局限性，进行了理论研究以区分可能的产物结构，特别关注了NH和OH官能团在环化过程中的作用。通过密度泛函理论（DFT）计算阐明了优先的环化途径。相对能量评估、玻尔兹曼种群分析以及实验与计算FT-IR光谱的比较支持了通过羟基的亲核攻击形成六元氧三嗪环的机制。此外，还进行了分子对接模拟，以研究合成化合物与乙酰胆碱酯酶（AChE）和丁酰胆碱酯酶（BuChE）的潜在相互作用，这两种酶与阿尔茨海默病相关。结果表明，在催化位点和周边位点都存在有利的结合相互作用。然而，这些发现仍处于预测阶段，仅基于计算机模拟（in silico），需要进一步的实验验证。总体而言，本研究扩展了N3-羟基-N1-甲苯磺酰丙酰胺腙化学的合成范围，并为药物化学领域的未来研究提供了计算支持。

引言

氧三嗪衍生物在有机化学中相对较少被研究，相关文献报道也较为有限。这一类化合物的研究主要受到合成挑战的制约。这些分子具有N–O–X键（其中X = C、P或S），这赋予了它们独特的反应性和结构特性。该领域最早的研究可以追溯到1975年，当时M.L. Heyman及其同事描述了肼基自由基与氧三嗪-N-氧化物自由基之间的平衡¹。后续的研究工作进一步拓展了这一领域，特别是艾哈迈德·侯赛因（Ahmad Hussein）在1987年的贡献，他合成了含有氮与氧相连的六元环，从而发展了氧二唑（oxadiazole）家族中的杂环化合物。这是通过化合物（1）和（2）的热缩合实现的，生成了1,2,4-氧二唑（1,2,4-oxadiazoles）（3）。当反应在NaH碱存在下进行时，还生成了1,2,4-氧二嗪-5-酮（1,2,4-oxadiazin-5-ones）（4）（方案1）²。在之前的工作基础上，艾哈迈德·侯赛因通过将腈氧化物（nitrile oxides）与甲基肼（methylhydrazones）在氯仿中反应成功合成了氧三嗪。这种合成策略非常高效且实用，首次实现了4,5-二氢-6H-1,2,4,5-氧三嗪（4,5-dihydro-6H-1,2,4,5-oxatriazines）的制备（方案2，第1条路线）³。文献中还描述了其他合成途径，例如甲基肼（1）与腈氧化物（2）的反应，生成中间体（3），这些中间体经过环化生成氧三嗪（4）（方案2，第2条路线）⁴。同样，在1993年，穆斯塔法·M·埃尔-阿巴德拉（Mustafa M. El-Abadelah）及其同事使用芳基羟胺酰氯（arylhydroxamoyl chloride）前体在三乙胺存在下生成了5,6-二氢-4H-1,2,4,5-氧三嗪（5,6-dihydro-4H-1,2,4,5-oxatriazines）（3）（方案2，第3条路线）⁵。1998年，费尔瓦纳·A·R·S·等人通过将N-羟基苯并咪唑酰氯（N-hydroxybenzimidoyl chloride）与乙基1-甲基肼-1-羧酸酯（ethyl 1-methylhydrazine-1-carboxylate）在三乙胺存在下反应，合成了羟基亚氨基-1-甲基肼-1-羧酸酯（hydroxyimino-1-methylhydrazine-1-carboxylate）（6）。经NaH处理后，羟基亚氨基中间体发生环化，生成了相应的羟基氧三嗪（hydro-oxatriazine）（方案3）⁷。其他有机合成技术也被用于获得各种氧三嗪和硫氧氧三嗪-3-酮（thioxo-oxatriazine-3-ones）。例如，苯肼（phenylhydrazine）与1,1'-羰基二咪唑（1,1′-carbonyldiimidazole）在羟胺存在下反应生成1,4-二取代的4-羟基半卡巴嗪（1,4-disubstituted 4-hydroxysemicarbazides）（3），这些中间体经三氯甲酰氯或硫光气处理后生成相应的氧三嗪（4）（方案4）⁸。关于硫氧氧三嗪衍生物的研究也较为有限，这些化合物是通过1,4-二取代的4-羟基半卡巴嗪（1,4-disubstituted 4-hydroxysemicarbazides）与光气、三氯甲酰氯或双(三氯甲基)碳酸酯（bis(trichloromethyl) carbonate）反应制备的。1,4-二取代的4-羟基半卡巴嗪（1,4-disubstituted 4-hydroxysemicarbazides）是通过1,1'-羰基二咪唑、苯肼和N-取代的羟胺（N-substituted hydroxylamine）的缩合合成的（方案4）⁴。氧三嗪化合物的合成方法仍在不断多样化，但总体上仍较为有限。在此背景下，一个研究团队对重氮盐二olate（diazonium diolate）（A’）进行了溴乙基化，生成了化合物（B’），经甲醇钠甲氧基处理后，该中间体转化为氧三嗪衍生物（C’）（方案5）⁹。2005年，阿德尔·M·阿瓦达拉（Adel M. Awadallah）及其同事在乙酸钠存在下，将三唑（1）与羟胺盐酸盐反应合成了氧三嗪（3）（方案6）¹⁰。肟配体1,2,4-三唑（1,2,4-triazole 2）是通过将3-乙酰-4,5-二氢-1H-1,2,4-三唑（3-acetyl-4,5-dihydro-1H-1,2,4-triazoles 1a–e）与羟胺盐酸盐在室温下反应合成的。然而，在较高温度下，反应生成了新的转化产物4-氨基-2-(4-氯苯基)-5-甲基-2H-1,2,3,6-氧三嗪（4-amino-2-(4-chlorophenyl)-5-methyl-2H-1,2,3,6-oxatriazine）（3）（方案6）¹¹。在先前研究的基础上，2008年，哈尼·M·达卢尔（Hany M. Dalloul）通过两种不同的合成路线成功合成了一系列新的氧三嗪化合物。这些氧三嗪衍生物要么是通过在三唑螺旋酮（triazaspirone）与羟胺盐酸盐在乙醇中加热得到的，要么是通过将三唑环转化为肟衍生物在乙醇中加热得到的（方案6）¹²。最近，在2019年，方强（Q. Fang）及其同事开发了一种新的氧三嗪化合物合成方法。该方法基于氮杂甲基亚胺（azomethine imines）作为1,3-偶极子的[3+3]环加成反应，与腈氧化物反应。这一策略不仅能够合成结构多样的N,O-杂环化合物，还显著丰富了氮杂甲基亚胺和腈氧化物的化学性质（方案7）¹³。含有N-O基团的杂环化合物的化学性质在研究中仍然较少被探索。本研究旨在研究N3-羟基-N1-甲苯磺酰丙酰胺腙（N3-hydroxy-N1-tosylpropioamidrazone）与多种亲电试剂（如光气、硫光气和P,P-二氯(N,N-二甲氨基)膦（N(Me)₂Cl₂P=O）的反应性。目标是从二氢氧三嗪（dihydro-oxatriazine）、二氢氧硫三嗪（dihydro-oxathiatriazine）和二氢氧硫三嗪磷杂环（dihydro-oxatriazaphosphinine）家族中合成高度功能化的取代三唑。

部分内容

N3-羟基-N1-甲苯磺酰丙酰胺腙的合成

甲苯磺酰基（tosyl group）具有整体吸电子效应，增加了亚胺碳的亲电性，使其对羟胺（hydroxylamine）等亲核试剂更具反应性。羟胺通过亲核攻击亚胺碳与甲苯磺酰丙酰胺腙反应，随后去除乙醇，生成N3-羟基-N1-甲苯磺酰丙酰胺腙，产率优异。反应机制如下所示（方案8，表1）：

二氢氧三嗪的合成

N3-羟基-N1-甲苯磺酰丙酰胺腙的合成

结论

本研究合成了一系列N3-羟基-N1-甲苯磺酰丙酰胺腙，并系统研究了它们与多种亲电试剂（包括光气、硫光气和P,P-二氯(N,N-二甲氨基)膦（P,P-dichloro(N,N-dimethylamino)phosphine (N(Me)₂)Cl₂P=O）的反应性。这些反应在温和条件下高效地生成了高度功能化的杂环化合物，如二氢氧三嗪酮（dihydro-oxatriazinones）、二氢氧硫三嗪（dihydro-oxathiatriazines）和二氢氧硫三嗪磷杂环（dihydro-oxatriazaphosphinines），产率良好。

材料与方法

1H核磁共振（1H NMR）和13C核磁共振（13C NMR）分别在300 MHz和75 MHz下进行，使用CDCl3作为内标（化学位移以δ值表示，J单位为Hz）。高分辨率质谱（HRMS）使用微质谱仪（TOF-HRMS）记录。分析薄层色谱（analytical TLC）使用预先涂层的硅胶60 F254板。可视化通过紫外光（254 nm）实现。快速色谱（flash chromatography）使用硅胶60和梯度溶剂系统（石油醚/醚）作为洗脱剂。

N3-羟基-N1-甲苯磺酰丙酰胺腙的合成

代码可用性

ChemDraw Professional 15.1、Gaussian 16、GaussView 6.1.1、Discovery Studio（2024）、Pymol 2.5.2。

支持信息

本研究生成或分析的所有数据均包含在发表的文章和补充材料中：详细的合成步骤；所有新化合物的NMR光谱；红外光谱和HRMS光谱。

未引用的参考文献

[22,25,26]

CRediT作者贡献声明

海瑟姆·埃卢奇（Haitham Elleuch）：撰写初稿、验证、方法学研究。萨米·阿亚里（Sami Ayari）：验证、监督、研究。穆罕默德·阿明·本·阿卜杜拉（Mohamed Amine Ben Abdallah）：撰写初稿、监督、软件应用。拉尼娅·奥姆拉尼（Rania Omrani）：撰写初稿、监督、软件应用、方法学研究。艾哈迈德·梅德德布（Ahmed Meddeb）：监督、概念设计。阿西亚·奥姆拉尼（Assia Omrani）：验证、监督、方法学研究。法特玛·阿卜杜拉乌伊（Fatma Abdellaoui）：监督、软件应用、形式分析。法特玛·萨阿迪（Fatma Saadi）：撰写初稿、验证。

利益冲突声明

作者海瑟姆·埃卢奇（Haitham Elleuch）、萨米·阿亚里（Sami Ayari）、穆罕默德·阿明·本·阿卜杜拉（Mohamed Amine Ben Abdallah）、拉尼娅·奥姆拉尼（Rania Omrani）、艾哈迈德·梅德德布（Ahmed Meddeb）、阿西亚·奥姆拉尼（Assia Omrani）、法特玛·阿卜杜拉乌伊（Fatma Abdellaoui）和法特玛·萨阿迪（Fatma Saadi）声明没有利益冲突。

致谢

作者感谢突尼斯高等教育部（Ministry of Higher Education）和DGRST对本研究的财政支持。同时，作者感谢沙特阿拉伯北部边境大学（Northern Border University, Arar）的科学研究系通过项目编号FFR-2026-2939-01为这项研究提供资金支持。