《Journal of Molecular Structure》：New Hydralazine-Based Allyl Derivatives: Crystal Structures and In Vitro/In Silico DNA-Binding Studies
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水合肼衍生物的合成及其DNA结合特性研究表明，三个新化合物（L、[HL]Cl、LC）通过非共价相互作用与DNA结合，其中L的亲和力最高（Kb=1.05×10? M?1），平面结构和π-π堆积显著增强DNA结合能力。
阿伊谢·卡赞吉·达格（Ay?e Kazanc? Da?）、阿伊谢古尔·科塞（Ay?egül K?se）、乌古尔·科姆莱克乔卢（Ugur Comlekcioglu）、穆罕默德·西拉朱丁（Muhammad Sirajuddin）、穆罕默德·科塞（Muhammet K?se）
土耳其卡赫拉曼马拉什（Kahramanmara?）苏特丘伊玛目大学（Süt?ü ?mam University）科学与艺术学院化学系，邮编46050-9
摘要
本文合成了三种新的基于肼苯哒嗪（hydralazine）的烯丙基衍生物：一种中性席夫碱（L）、其盐酸盐（[HL]Cl）以及一种三唑苯哒嗪衍生物（LC），并对其结构进行了表征。通过核磁共振（NMR）、傅里叶变换红外光谱（FT-IR）、高分辨质谱（HRMS）和单晶X射线衍射等综合分析，确认了它们的分子结构，发现这些化合物主要具有平面几何结构，并具有扩展的π共轭键，这些特性有利于与DNA发生相互作用。Hirshfeld表面能分析和能量框架分析表明，氢键、π-π堆积以及其他非共价相互作用在稳定晶体结构中起着关键作用。利用溴化乙锭（EB）作为参考插剂，通过紫外-可见光谱（UV-Vis）吸收光谱和荧光置换实验评估了这些化合物的DNA结合能力。结果表明，这三种配体主要通过非共价方式与双链DNA相互作用，其中L的结合亲和力最高。分子对接研究进一步证实了这些观察结果，表明其结合方式是通过氢键和疏水相互作用稳定的。这些发现为理解调控DNA结合的结构-活性关系提供了宝贵见解，并为设计具有潜在治疗应用的肼苯哒嗪衍生物奠定了理论基础。
引言
肼苯哒嗪是一种著名的降压药，长期以来不仅因其心血管作用而受到研究，还因其能够与核酸相互作用而受到关注。早期研究表明，肼苯哒嗪可以通过插入碱基对之间与天然DNA结合，表明其DNA结合具有结构特异性和生物学意义[1]。后续研究显示，肼苯哒嗪可以稳定非典型DNA结构（如三链DNA），并影响由自由基介导的DNA过程，暗示其在治疗高血压之外的应用潜力[2,3]。为了增强DNA结合能力和生物活性，人们广泛探索了肼苯哒嗪的衍生物。其中，通过肼苯哒嗪的肼基与醛或酮缩合形成的席夫碱衍生物引起了广泛关注。席夫碱的形成引入了亚胺（-C=N-）键，这通常会使分子呈现平面结构。平面结构对于DNA结合尤为重要，因为平面分子可以插入堆叠的碱基对之间或适应双螺旋的小沟或大沟。这种排列通过π-π堆积和氢键稳定了配体-DNA复合物[4,5]。多项研究证实了平面结构的关键作用。肼苯哒嗪席夫碱及其金属复合物表现出强烈的DNA结合亲和力，通常通过插入或沟结合模式实现，这一点通过紫外-可见光谱、荧光光谱和粘度测量得到了验证[6,7]。共轭平面结构的存在有助于与核碱基的紧密接触，从而提高DNA-配体复合物的整体稳定性[8]。即使是没有金属配位的简单席夫碱，也被报道能够有效结合DNA，这突显了亚胺键和平面结构在促进与核酸相互作用中的重要性[9,10]。此外，晶体学研究提供了关于平面度、分子构象和堆积相互作用的宝贵信息，这些因素可以影响DNA结合行为[11]。详细的结构表征使研究人员能够将特定的几何特征与结合亲和力和方式联系起来，为设计更有效的DNA靶向化合物提供了理论基础[12]。尽管关于席夫碱配体的文献很多，但很少有研究专门探讨肼苯哒嗪衍生物的DNA结合特性。最近的研究表明，肼苯哒嗪-席夫碱衍生物能够以显著的结合常数与小牛胸腺DNA结合，并具有明确的插入模式，这支持了平面性和共轭作用对有效DNA结合至关重要的观点[13,14]。光谱和计算对接研究进一步证实了这些发现，表明平面席夫碱衍合物能够在DNA沟内及碱基对之间高效排列[15]。
在本研究中，我们报道了新型肼苯哒嗪衍生物的合成和结构分析。通过确定它们的晶体结构来评估其平面性和分子构象，并使用体外光谱方法和计算机对接研究评估了它们的DNA结合能力。本研究强调分子平面性和席夫碱形成的作用，旨在为设计具有治疗潜力的肼苯哒嗪衍生物提供理论依据。
材料与方法
所有试剂和溶剂均从商业供应商处购买，并在必要时进行纯化，以确保其与文献中报道的物理和光谱性质一致。使用标准程序对溶剂进行干燥后使用。傅里叶变换红外光谱（FT-IR）是在配备DTGS探测器的Shimadzu IRTracer-100光谱仪上记录的，相应光谱数据包含在补充信息中。测量的光谱分辨率为1
合成
根据图1所示的路线合成了三种基于肼苯哒嗪的分子。第一步是将盐酸肼苯哒嗪与4-(烯丙氧基)苯甲醛缩合，生成席夫碱，以[HL]Cl的形式分离出来。当该反应在乙酸钠存在下进行时，可以选择性地获得席夫碱的中性形式L。将中性配体L与FeCl2·4H2O处理后，会发生氧化环闭合反应，生成
结论
成功合成了三种新的基于肼苯哒嗪的衍生物（L、[HL]Cl和LC），并对其进行了全面表征，发现它们主要具有平面且刚性的分子结构，这种结构通过π-π堆积和氢键相互作用得到稳定。紫外-可见光谱和溴化乙锭荧光实验表明，这三种化合物主要通过非共价方式与双链DNA相互作用，其中L的结合亲和力最高（Kb = 1.05 × 10? M?1）。分子
CRediT作者贡献声明
阿伊谢·卡赞吉·达格（Ay?e Kazanc? Da?）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学研究、数据管理、概念构思。阿伊谢古尔·科塞（Ay?egül K?se）：撰写 – 审稿与编辑、初稿撰写、方法学研究、数据管理、概念构思。乌古尔·科姆莱克乔卢（Ugur Comlekcioglu）：初稿撰写、方法学研究、数据管理、概念构思。穆罕默德·西拉朱丁（Muhammad Sirajuddin）：初稿撰写、研究工作、数据管理。穆罕默德·科塞（Muhammet K?se）：审稿与编辑、撰写
