新型磺酰胺Schiff碱的Cu(II)、Ni(II)和Zn(II)金属配合物的合成、表征以及体外和计算机模拟评估（包括抗癌活性和抗氧化活性）

《Journal of Molecular Structure》：Synthesis, characterization, and in vitro and in silico evaluation of anticancer activity and antioxidant activity of Cu(II), Ni(II), and Zn(II) metal complexes of a novel sulfonamide Schiff base

金属配合物磺胺酰 schiff 基配体合成及其抗癌抗氧化活性研究，通过元素分析、光谱等手段表征结构，MTT 法显示 Cu、Ni、Zn 复合物对乳腺癌、卵巢癌、结肠癌细胞有显著抑制，DPPH 法证实抗氧化活性，分子对接揭示氢键和立体作用机制。

　　

Fatma Hamurcu|Yavuz Erden|Saliha Alyar

土耳其巴尔廷大学理学院分子生物学与遗传学系

摘要

在本研究中，首次合成了含有磺胺基团的Schiff碱（L）及其Cu(II)、Ni(II)和Zn(II)配合物。通过元素分析、FT-IR、1H NMR、13C NMR和LC-MS光谱技术对化合物的结构进行了表征。使用MCF-7、A2780和Caco-2细胞系评估了这些合成化合物对人类乳腺癌、卵巢癌和结肠癌细胞的细胞毒性作用。为此，将化合物以1、5、25、50和100 μM的浓度处理细胞24小时。通过3-(4,5-二甲基噻唑-2-基)-2,5-二苯四唑溴化物（MTT）方法测定细胞活力变化。此外，通过测量其DPPH自由基清除能力来揭示化合物的抗氧化活性。研究结束后，进行了分子对接分析，以阐明合成化合物与卵巢癌靶蛋白（A2780；PDB ID：4LV9）和氧化型人类过氧化物还原酶2（PDB ID：5IJT）活性位点的结合机制。体外研究表明，这些配合物的生物活性高于游离配体。这些发现也得到了分子对接和分子动力学模拟数据的支持。计算机模拟表明，氢键和空间相互作用在化合物与靶蛋白的相互作用中起作用。

引言

Schiff碱，特别是含有亚氨基（–C=N–）的衍生物，是重要的有机配体，在配位化学和药物发现中具有广泛的应用。近年来，含有磺酰基的hydrazone衍生物Schiff碱因具有高极性、氢键能力以及磺酰基赋予的生物可识别药效团结构而受到重视。基于磺酰基的hydrazone配体的强大生物活性源于其通过磺酰基的吸电子作用和含氮的hydrazone单元以多种配位模式结合金属离子的能力。多项研究表明，这些配体具有抗菌、抗氧化、抗炎和抗癌活性[[1], [2], [3], [4], [5], [6], [7], [8]]。

已知过渡金属配合物能够显著增强生物活性，尤其是Cu(II)、Ni(II)和Zn(II)配合物与细胞靶点的相互作用依赖于独特的机制。Cu(II)配合物由于其氧化还原性质，可导致DNA损伤、引发ROS产生，并通过DNA结合和拓扑异构酶抑制等机制表现出抗增殖效应[[9], [10], [11]]。Ni(II)配合物根据几何结构和配体位点的变化，可表现出酶抑制、DNA插入或金属-酶模拟作用，而Zn(II)配合物尽管不具有氧化还原活性，但仍表现出选择性结合生物靶点和金属蛋白模拟等独特性质[[12], [13], [14]]。

磺酰基hydrazone配体的合成通常是通过相应的磺酰肼与芳香族或脂肪族醛/酮的缩合实现的。这些Schiff碱衍生物通过FT-IR、NMR（1H/13C）、MS和元素分析进行确认。对于金属配合物的结构研究，通常使用UV–Vis、磁矩测量、EPR（尤其是Cu(II)）、TGA/DTA分析，以及可能的X射线晶体学[[15], [16], [17], [18], [19]]。这些方法在确定配体-金属配位模式、几何结构和配合物的电子性质方面起着关键作用。

在生物学评估中，抗癌活性通常通过MTT、XTT和SRB等细胞活力测试来确定；凋亡标志物、细胞周期分析和ROS产生等参数提供了支持数据。DPPH自由基清除试验是文献中用于比较Schiff碱和金属配合物的最常用方法之一[[20], [21], [22]]。金属配合物比游离配体具有更强的DPPH清除能力，这归因于配合物对电子分布的改变和自由基的稳定。

最近的研究试图通过分子对接和DFT计算来阐明生物活性的结构基础。这些方法在预测配合物与DNA、拓扑异构酶、金属蛋白和各种酶靶点的结合模式方面提供了重要信息[12,[23], [24], [25], [26], [27]]。Cu(II)、Ni(II)和Zn(II)配合物对细胞靶点的高亲和力是增强这些金属配合物抗癌潜力的重要因素。许多研究表明，用芳香环、卤素基团或供电子/吸电子取代基修饰磺酰基hydrazone配体会显著影响其配位行为和生物活性[10,28]。

在这种情况下，研究含有磺酰基的hydrazone的Schiff碱与Cu(II)、Ni(II)和Zn(II)配合物在结构性质和生物活性方面具有重要的科学价值。综合评估抗癌、抗氧化和分子对接数据以及系统的合成-表征研究将有助于将这些化合物发展为潜在的药物候选物。

仪器设备

根据报道的程序对丁烷磺酰肼进行了轻微修改后合成[29]。使用3,5-三丁基水杨醛（CAS号：17610-00-3，纯度97%，Sigma-Aldrich）、CuCl?（CAS号7447-39-4，纯度99%，Merck）、NiCl?（CAS号7718-54-9，纯度98%，Merck）、ZnCl?（CAS号7718-54-9，纯度98%，Merck）。溶剂为分析级，所有水溶液均使用去离子水。二甲基砜（DMSO-d?）溶液的1H NMR和13C NMR光谱进行了

化学方法

元素分析是一种广泛使用的基本表征方法，用于验证合成化合物的纯度和配位化合物的化学计量比（配体/金属比例）。计算和实验测定的C、H、N和S百分比之间的一致性为所提出的分子几何结构提供了有力支持。Schiff碱衍生物（L）以及Cu(II)、Ni(II)和Zn(II)配合物的元素分析结果显示

结论

在本研究中，成功合成了一种新型的基于磺胺基团的Schiff碱配体及其Cu(II)、Ni(II)和Zn(II)配合物，并通过元素分析和光谱技术（1H NMR、13C NMR、FT-IR和LC-MS）对其结构进行了表征。通过体外生物学测定和计算机分子建模方法系统评估了这些合成化合物的抗癌和抗氧化性质。

致谢

本研究得到了巴尔廷大学科学研究项目协调办公室（项目编号：2018-FEN-A-016）的支持。

CRediT作者贡献声明

Fatma Hamurcu：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，可视化，项目管理，方法学研究，资金获取，概念构思。Yavuz Erden：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，可视化，软件使用，资源获取，项目管理，方法学研究，数据管理。Saliha Alyar：撰写 – 审稿与编辑，撰写 – 原稿撰写，可视化，软件使用，方法学研究，形式分析，概念构思。

利益冲突声明

作者声明他们没有已知的可能会影响本文所述工作的财务利益或个人关系。