肾脏功能与肺功能之间共享遗传结构的全基因组解析

《The FASEB Journal》：Genome-Wide Dissection of Shared Genetic Architecture Between Kidney Function and Pulmonary Function

慢性肾病（CKD）与慢性阻塞性肺病（COPD）的共病机制及遗传关联研究。基于 UK Biobank 和 CKDGen Consortium 数据（约100万参与者），分析5项肾脏功能（eGFRcrea、eGFRcys、BUN、UACR、尿酸）与4项肺功能（FVC、FEV1、FEV1/FVC、PEF）的遗传关联，发现eGFRcys、尿酸与FVC强相关，因果分析显示FVC负向影响尿酸，eGFRcrea正向影响FEV1/FVC比值。共鉴定13个关键基因（6个新关联基因），涉及免疫应答、发育调控、内源性化合物及嗅觉受体四大生物学功能，揭示器官间通讯的遗传基础及潜在治疗靶点。

　　

摘要

慢性肾病（CKD）和慢性阻塞性肺疾病（COPD）经常作为共病状况出现，但其潜在机制仍 largely unknown（大部分未知）。因此，我们利用来自英国生物银行（UK Biobank）和CKDGen联盟的数据（共约1,004,040名参与者），探讨了五种肾功能指标（基于血清肌酐的估算肾小球滤过率（eGFRcrea）、基于胱抑素C的估算肾小球滤过率（eGFRcys）、血尿素氮（BUN）、尿白蛋白与肌酐比值（UACR）和尿酸）与四种肺功能指标（用力肺活量（FVC）、第一秒用力呼气容积（FEV1）、FEV1/FVC比值（RATIO）以及峰值呼气流速（PEF）之间的遗传相关性、共享的遗传变异以及潜在的因果关系。我们的全基因组跨指标研究发现，eGFRcys、尿酸和FVC之间存在强烈的遗传相关性；通过总结效应估计进行的因果分析进一步证实了FVC对尿酸的负向影响，并发现eGFRcrea对RATIO具有正向影响。跨指标分析还发现了6个在20对指标中显著共有的基因。通过转录组关联分析、共定位和精细定位研究，又发现了另外7个关键基因。这13个关键基因涉及四个主要生物学功能领域，包括免疫反应、内源性化合物、发育调控和嗅觉受体。值得注意的是，六个基因：RF00017、ZNF391、CYP1A1、CYP1A2、OR2J2 和 OR14J1，与肾脏和肺功能指标均存在新的关联。这些发现揭示了肾脏与肺脏之间的遗传联系，并为减少多系统共病提供了潜在的治疗策略。

图形摘要

通过采用综合的多方法框架，我们系统地识别了肾脏和肺功能之间的共享遗传结构和因果关联。在四个主要生物学功能领域（免疫反应、发育调控、内源性化合物和嗅觉受体）中发现了13个共有的基因，其中六个基因同时与肾脏和肺功能相关（用红色标示）。这些发现有助于理解多系统共病的机制，并提示共享的基因位点和通路可能成为潜在的治疗靶点。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

所有相关数据均公开可用，可通过以下途径获取。本研究中使用的eGFRcrea、eGFRcys和BUN的汇总级数据可在以下网址获取：http://uni-regensburg.de/medizin/institut-fuer-epidemiologie-und-praeventivmedizin/genetische-epidemiologie/ckd。UACR和尿酸的汇总级数据可在以下网址获取：https://ckdgen.imbi.uni-freiburg.de/。FVC、FEV1、RATIO和PEF的汇总级数据可通过LD-Hub在线获取：http://ldsc.broadinstitute.org/ldhub/。