结核分枝杆菌Rv0132c基因产物Mtb-FGD2可作为依赖F420的葡萄糖脱氢酶发挥作用

《Proteins: Structure, Function, and Bioinformatics》：The Mycobacterium tuberculosis Rv0132c Gene Product Mtb-FGD2 Can Act as an F420-Dependent Glucose Dehydrogenase

结核分枝杆菌FGD2蛋白作为潜在药物靶点，其功能存在葡萄糖-6-磷酸脱氢酶与F420依赖性脱氢酶两种假说。通过异源表达、纯化及晶体结构分析（apo-和F420复合物），结合生化实验与分子动力学模拟，证实Mtb-FGD2为F420依赖的β-D-葡萄糖脱氢酶，通过催化葡萄糖生成F420-H2，为细胞膜氧化还原酶提供辅因子。该发现为抗结核药物pretomanid的作用机制提供了结构生物学证据。

　　

摘要

结核分枝杆菌中与细胞膜相关的Rv0132c/FGD2的作用长期以来一直存在争议。重要的是，FGD2仅存在于致病性分枝杆菌中，这使其成为潜在的药物靶点。虽然有人认为它具有葡萄糖-6-磷酸脱氢酶的功能，但也有人提出它实际上是一种依赖于F₄₂₀的羟基-麦角酸脱氢酶——这种活性与细胞壁重塑以及抗结核药物普托曼尼德的抑制作用有关。然而，迄今为止尚缺乏直接证据支持这两种功能中的任何一种。在这里，我们异源表达了活性Mtb-FGD2并对其进行了纯化，证明该酶能够以纳摩尔级的亲和力结合F₄₂₀辅因子。无论是apo-形式还是F₄₂₀复合物的晶体结构都显示，Mtb-FGD2的活性位点结构适合糖类底物，但显著缺乏磷酸结合口袋。生化实验确认Mtb-FGD2在体外能够有效地作为依赖于F₄₂₀的葡萄糖脱氢酶发挥作用。计算对接结合分子动力学模拟进一步支持了β-D-葡萄糖:F₄₂₀三元复合物的形成。当与其他依赖于F₄₂₀的酶结合时，Mtb-FGD2能够促进由葡萄糖驱动的F₄₂₀.H₂依赖的氧化还原反应。因此，我们的数据表明Mtb-FGD2以葡萄糖依赖的方式提供还原型的F₄₂₀.H₂，从而支持细胞膜中依赖于F₄₂₀.H₂的分枝杆菌氧化还原酶的活性。

利益冲突

作者声明没有利益冲突。

数据可用性声明

结构数据及相关结构因子可通过蛋白质数据库（Protein Data Bank）使用访问编号9FP4和9FFP获取。

同行评审

为了保证透明度，与本文相关的同行评审文件可在https://doi.org/10.1002/prot.70139处查看。

第三轮评审
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第一位审稿人的报告	2025/12/11