通过QSAR建模、分子对接、ADMET和DFT研究，计算机发现1,3,4-噻二唑衍生物作为VEGFR-2抑制剂用于乳腺癌肝转移的治疗

《Journal of Chemometrics》：In Silico Discovery of 1,3,4-Thiadiazole Derivatives as VEGFR-2 Inhibitors for Breast Cancer Liver Metastasis via QSAR modeling, Molecular Docking, ADMET, and DFT Studies

乳腺癌肝转移（BCLM）的血管生成依赖VEGFR-2，本研究通过整合配体与结构基础设计，以1,3,4-噻二唑为 scaffold 开发抑制剂。基于MCF-7和HepG2细胞IC50数据建立高精度QSAR模型（R2 0.808-0.919），虚拟筛选结合药物likeness过滤获得候选化合物。分子对接显示PubChem CIDs 24647757和59818234与VEGFR-2（PDB:4ASD）结合稳定（LibDock评分163.0,149.1 kcal/mol，结合能-11.7,-12.4 kcal/mol），形成关键残基相互作用。ADMET和DFT分析证实其优于索拉非尼的药代动力学特性及电子特性。

　　

摘要

乳腺癌肝转移（BCLM）是乳腺癌进展的一个高度侵袭性阶段，其主要由血管内皮生长因子受体-2（VEGFR-2）介导的异常血管生成驱动。因此，抑制VEGFR-2已成为抑制肿瘤血管生成和转移进展的重要治疗策略。在本研究中，采用了一种基于配体和结构的药物设计方法，以1,3,4-噻二唑（1,3,4-TDA）骨架为基础来识别潜在的VEGFR-2抑制剂。利用实验报告的1,3,4-TDA衍生物对MCF-7和HepG2癌细胞系的IC₅₀数据，开发出了统计上稳健的GA-MLR QSAR模型，这些模型表现出很强的预测性能（MCF-7：R²?=?0.884–0.919, Q²_LOO?=?0.853–0.891；HepG2：R²?=?0.808–0.815, Q²_LOO?=?0.767–0.771）。对分子描述符的机制解释揭示了影响VEGFR-2抑制活性的关键结构特征。随后，通过对庞大的PubChem库进行QSAR指导的虚拟筛选，并结合药物相似性过滤，鉴定出几种具有预测亚微摩尔效力的候选化合物。针对VEGFR-2（PDB ID：4ASD）的分子对接研究表明，PubChem化合物CIDs 24647757和59818234是最佳结合物，它们具有较高的LibDock分数（分别为163.017和149.055 kcal/mol），强烈的结合亲和力（?11.7和?12.4 kcal/mol），并能与ATP结合口袋中的关键残基（ASP1046、CYS1045和LYS868）形成稳定的相互作用。ADMET和毒性分析表明，这些化合物具有有利的药代动力学特性，并且相对于索拉非尼具有更好的安全性。此外，密度泛函理论（DFT）计算也支持了这些候选化合物的良好电子特性。总体而言，这些发现突显了1,3,4-TDA衍生物作为开发针对乳腺癌肝转移的下一代VEGFR-2抑制剂的有希望的骨架。

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同行评审

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编辑决定信	2026/03/18
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编辑决定信	2026/02/22
评审员1的报告	2026/02/21
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