《Neuropsychopharmacology》：Lateral septal PACAP signaling regulates stress and anxiety reactions
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为解决应激相关精神疾病（如PTSD）中PACAP神经环路机制不明的问题，本研究聚焦侧隔区（LS），通过药理学干预（PACAP38/PACAP(6-38)）结合行为学测试发现，LS区PACAP信号通过调控HPA轴活性及应激应对策略（主动/被动应对），是潜在的治疗靶点。
在快节奏的现代生活中，压力如同无形的重担，长期累积可能引发焦虑、抑郁甚至创伤后应激障碍（PTSD）等严重精神疾病。科学家们一直在寻找大脑中负责“情绪刹车”的关键分子。垂体腺苷酸环化酶激活多肽（PACAP）作为一种重要的神经肽，已被发现与应激反应和焦虑行为密切相关，但其在大脑特定区域（尤其是侧隔区）的具体作用机制仍是一片迷雾。发表在《Neuropsychopharmacology》上的这项研究，首次揭示了侧隔区（LS）中的PACAP信号如何像“情绪调音师”一样，精细调控着我们的应激反应和焦虑水平。
为了揭开这一谜团，研究团队运用了多种关键技术手段：通过定量PCR（qPCR）检测了急慢性应激下边缘系统（包括LS、BNST、BLA）的PACAP mRNA动态变化；采用脑区定位微量注射技术，向LS区分别注入PACAP38（激动剂）或PACAP(6-38)（拮抗剂），以操控局部信号；并通过放射免疫分析法测定血浆ACTH水平，结合强迫游泳实验（FST）、高架十字迷宫（EPM）和蔗糖溅射实验，综合评价神经内分泌、应激应对行为及焦虑样行为的变化。
应激通过改变边缘系统PACAP表达参与情绪调控
研究人员首先利用qPCR技术检测了不同应激范式下大鼠边缘脑区PACAP mRNA的表达变化。结果发现，急性强迫游泳应激能够显著提升LS、终纹床核（BNST）和基底外侧杏仁核（BLA）中的PACAP转录水平。与之相反，慢性温和应激（CVMS）则特异性地降低了LS区的PACAP表达。这一正一反的变化模式提示，LS区的PACAP系统对应激负荷极为敏感，可能是应激信息处理的关键枢纽。
侧隔区PACAP信号放大应激反应并诱导被动应对
为了明确LS区PACAP的功能，研究团队直接向该脑区微量注射PACAP38。结果显示，这不仅能显著增强应激诱导的血浆促肾上腺皮质激素（ACTH）释放，还在强迫游泳实验中改变了动物的行为策略：动物表现出更多的被动漂浮（被动应对）和更少的主动挣扎（主动应对）。这表明增强LS区的PACAP信号会放大身体的应激激素反应，并促使个体转向“放弃式”的消极应对模式。
PACAP信号加剧焦虑并削弱动机行为
在情绪层面，LS区注射PACAP38显著减少了动物在高架十字迷宫开臂的探索时间（焦虑样行为增加），并在蔗糖溅射实验中降低了理毛行为（动机行为受损）。这些结果证实，LS区的PACAP信号具有明确的促焦虑（anxiogenic）效应，并能干扰正常的奖赏动机。
阻断内源性PACAP产生抗焦虑表型
为了验证该系统的治疗潜力，研究使用了受体拮抗剂PACAP(6-38)进行干预。向LS区注射拮抗剂后，动物在高架十字迷宫中的焦虑样行为显著减少，表现出明确的抗焦虑（anxiolytic）表型。这一关键实验证明，LS区的内源性PACAP信号在生理状态下确实维持着焦虑张力，阻断它能够产生积极的情绪改善效果。
综上所述，本研究首次提供了直接的功能性证据，证明侧隔区（LS）的PACAP/PAC1受体信号通路是调控应激反应和焦虑行为的关键神经底物。该通路通过调节HPA轴活性、应激应对策略（主动/被动）及动机行为，深度参与情绪病理过程。这一发现不仅深化了我们对应激相关精神疾病（如PTSD、抑郁症）发病机制的理解，更重要的是，它将LS区的PACAP系统确立为一个极具潜力的神经调控靶点，为开发针对“应激-焦虑”回路的新型干预策略提供了重要的理论依据。
