《Nature Communications》：Chemotherapy-induced activation of caspase-1 and IL-1α release by cancer cells remotely skews myelopoiesis to drive pro tumorigenic systemic neutrophil-dominant inflammation
编辑推荐：
本研究揭示了化疗诱导的肿瘤细胞焦亡（epiCaspase-1）通过NINJ1介导的IL-1α释放，远程驱动骨髓造血向中性粒细胞偏倚，导致全身及肿瘤局部中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）升高及免疫抑制。靶向caspase-1/IL-1α可逆转此过程并增强CD8+T细胞抗肿瘤免疫，为改善化疗疗效提供新策略。
化疗是肿瘤治疗的基石，但“疗效天花板”和耐药复发仍是临床痛点。传统观点认为，化疗通过诱导免疫原性细胞死亡（ICD）激活抗肿瘤免疫，但为何许多患者最终仍陷入免疫抑制和肿瘤进展？这提示我们，化疗对免疫系统的“重塑”可能是一把双刃剑，其对远端免疫“大本营”——骨髓的影响，长期笼罩在迷雾之中。
近日发表于 Nature Communications的研究《Chemotherapy-induced activation of caspase-1 and IL-1α release by cancer cells remotely skews myelopoiesis to drive pro tumorigenic systemic neutrophil-dominant inflammation》揭开了这一黑箱。研究发现，吉西他滨化疗并非总是唤醒“友军”，它可能诱导肿瘤细胞发生一种特殊的炎性死亡（epiCaspase-1焦亡），进而远程“劫持”骨髓造血，将其重编程为大量生产促癌中性粒细胞的“工厂”，最终导致全身及肿瘤局部中性粒细胞泛滥，压制了杀伤性T细胞。这一发现不仅解释了化疗后免疫抑制的根源，更提出了通过阻断caspase-1/IL-1α轴来“净化”化疗环境、提升疗效的新策略。
关键技术方法概览
研究综合利用人源肿瘤异种移植模型、遗传性上皮细胞特异性Caspase-1激活小鼠模型及临床队列分析，通过流式细胞术、骨髓造血集落形成实验及免疫细胞功能检测，系统解析了从肿瘤局部死亡到骨髓远程调控的完整信号通路。
研究结果解析
化疗诱导非免疫原性炎性死亡
通过什么研究得出什么结论： 利用吉西他滨处理上皮性癌细胞，发现其并非诱导经典的凋亡，而是激活了caspase-1依赖的细胞焦亡（pyroptosis）。尽管焦亡通常伴随炎症，但此种“上皮caspase-1（epiCaspase-1）”介导的死亡却未能有效激活树突状细胞（DC），即不具备免疫原性。临床数据分析进一步证实，高表达epiCaspase-1特征基因的患者预后更差。
IL-1α经NINJ1非经典释放驱动远程炎症
通过什么研究得出什么结论： 机制深挖发现，焦亡的肿瘤细胞并非通过经典孔道，而是依赖质膜破裂蛋白NINJ1释放大量IL-1α（而非IL-1β）。通过体内外阻断实验证实，正是IL-1α而非IL-1β，是引发后续系统性炎症的关键起始信号。
骨髓造血偏倚与NLR升高
通过什么研究得出什么结论： 追踪IL-1α的远端效应发现，其通过血液循环“远程遥控”骨髓，导致造血干细胞（HSC）分化和髓系祖细胞（GMP）扩增，优先产生大量中性粒细胞。这使得外周血和肿瘤微环境中的中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）显著升高，营造了抑制性的免疫格局。
靶向干预打破促癌循环
通过什么研究得出什么结论： 研究团队使用caspase-1抑制剂（VX-765）和IL-1α中和抗体进行干预，成功阻断了从焦亡到骨髓偏倚的恶性循环。这不仅逆转了NLR失衡，更显著增加了肿瘤内CD8+T细胞的浸润和活化，最终在动物模型中显著增强了化疗的抗肿瘤效果。
结论与意义
该研究首次系统阐明了化疗诱导的肿瘤细胞焦亡（epiCaspase-1）通过IL-1α/NINJ1轴远程重编程骨髓造血，驱动中性粒细胞主导的全身及局部促癌炎症的全链条机制。这一发现打破了“炎性死亡必为免疫原性”的传统认知，揭示了化疗免疫抑制副作用的新根源。更重要的是，研究提出了caspase-1/IL-1α作为改善化疗疗效的潜在靶点，为“化疗-免疫”联合治疗提供了全新的理论依据和干预策略。
